Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 04/03/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-810327)
Pour tester la tenue à six mois d’électrodes cérébrales souples destinées aux troubles de la conscience, 58 miniporcs se font implanter ces électrodes en profondeur dans le cerveau, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal enchaîne des séances d’imagerie d’une à deux heures sous anesthésie, deux enregistrements de l’activité cérébrale par semaine le premier mois puis un toutes les deux semaines pendant cinq mois, et des anesthésies générales de quatre heures destinées à simuler une altération de la conscience. Le porteur annonce des douleurs, une hypothermie, une déshydratation, des troubles neurologiques, un risque d’infection et un risque de rejet de l’implant. Tous les miniporcs sont tués pour l’examen histologique des tissus, sans qu’aucun élément n’indique comment l’effectif de 58 a été arrêté.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Jusqu’à 6 % de la population mondiale souffrirait de troubles de la conscience (DoC) caractérisés par une altération aigue et globale des fonctions mentales et une incapacité à répondre à des stimuli. Les DoC comprennent le coma, l’état végétatif (absence de conscience en dépit d’une vigilance préservée) et l’état de conscience minimale (mais incapacité à communiquer). Ils sont dus à une perte de l’intégrité de réseaux neuronaux (comprenant des millions de neurones interconnectés) et de leurs neurotransmetteurs qui régulent l’état d’éveil et de conscience. Les causes des DoC sont diverses : traumatisme crânien, hémorragie, ischémie, infection… induisant de multiples mécanismes d’un patient à l’autre qu’il est indispensable d’explorer afin d’élaborer une thérapie personnalisée. A ce jour, aucun traitement n’est reconnu. Des études utilisant des agents pharmacologiques ou une neurostimulation ont montrées des améliorations chez certains patients. Mais les bénéfices sont hétérogènes et la neurostimulation, lourde et peu accessible pour les patients, nécessite un gros développement pour la mise en place de paramètres personnalisés. L’objectif de ce projet est de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les DoC et de permettre la mise en place d’une thérapie personnalisée. Pour cela, nous utiliserons un implant innovant biocompatible miniature mimant les propriétés mécaniques du tissu cérébral et minimisant la réponse immunitaire. Ce dispositif unique offre aussi la possibilité d’effectuer des enregistrements de l’activité cérébrale et de la neurostimulation des zones cérébrales périphériques au plus profondes. Les électrodes seront implantées dans des régions cérébrales impliquées dans les DoC, sur 6 mois chez le miniporc, afin d’évaluer ses performances d’enregistrements et de neurostimulations à long terme. Le miniporc est un modèle adapté de par une anatomie cérébrale et des contraintes chirurgicales similaires à l’Homme. Les DoC seront simulés grâce à des niveaux d’anesthésie plus ou moins profonds. Les principaux agents pharmacologiques utilisés chez l’Homme seront aussi administrés afin d’évaluer leur action sur l’activité cérébrale.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Cette étude pourrait, à court terme, permettre de valider et de mettre en place chez le miniporc une nouvelle approche d’anesthésie déjà bien développée chez l’Homme et qui présente de nombreux avantages en comparaison aux méthodes « conventionnelles » : réveil et récupération plus rapide, dosage plus précis, profondeur d’anesthésie plus stable et contrôlable (modérée ou profonde) et moins d’effets secondaires. Elle permettra aussi d’enrichir les connaissances sur le cerveau du miniporc grâce aux imageries réalisées ce qui nous permettra d’améliorer la précision de futures chirurgies. Les autres bénéfices attendus du projet sont d’évaluer à long terme un nouveau type d’électrodes miniatures et souples, mimant les propriétés mécaniques du tissu cérébral ce qui minimise la réponse immunitaire. Ces électrodes, qui permettent un enregistrement tout au long de leur axe, offriraient une possibilité de recueillir des signaux cérébraux sur une importante profondeur et permettraient d’enregistrer de multiples zones cérébrales avec un seul dispositif. Ici nous les utiliserons dans le cadre des DoC afin de mieux évaluer les mécanismes impliqués dans cette pathologie et d’analyser les effets thérapeutiques d’une neurostimulation. La double fonction des électrodes, enregistrements et neurostimulation, leur confèrerait également un potentiel de traitement dans certains troubles neurologiques. La souplesse des électrodes, tout comme leur capacité d’enregistrements, pourraient aussi grandement participer à développer le domaine des interfaces cerveau-machine qui prend de plus en plus d’ampleur.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Avant la chirurgie, des séances d’imagerie (de 1 à 2h00) seront réalisées sous anesthésie afin de déterminer la meilleure trajectoire d’implantation des électrodes. Pour le transport entre la zone d’hébergement (stabulation) et le service d’imagerie, les animaux seront anesthésiés par injection afin d’éviter tout stress. La chirurgie d’implantation sera réalisée sous anesthésie générale et analgésie. Les animaux seront aussi exposés, sous anesthésie générale, après la chirurgie, à une séance d’imagerie (de 1 à 2h) mensuelle au maximum pour vérifier la position des électrodes. Après la chirurgie et une période de récupération d’une semaine au minimum, les animaux seront exposés éveillés (1h environ) et sous anesthésie générale pour simuler les DoC (qui se limitera à 4h pour ne pas trop les fatiguer) à des sessions d’enregistrement de l’activité cérébrale : signaux EEG (électroencéphalogramme). Le 1er mois 2 enregistrements par semaine sont prévus (espacés de 72h au minimum) et les 5 mois suivants un enregistrement toutes les 2 semaines. Après obtention d’une ligne de base de l’activité cérébrale, les enregistrements seront effectués, bimensuellement au maximum, sous microstimulation cérébrale ou sous agents pharmacologiques utilisés chez l’Homme pour traiter les DoC. Chaque animal pourra être soumis, sous anesthésie générale, à une prise de sang si son état requière une analyse. L’euthanasie sera effectuée sous anesthésie générale et analgésie.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Tout acte chirurgical visant à poser un implant cérébral en profondeur peut engendrer chez les animaux : douleur, pertes de poids, hypothermie, déshydratation, troubles neurologiques, risque d’infection au niveau du site d’incision ou d’implantation. Le réveil après une anesthésie générale peut induire une désorientation et un stress de courte durée. Une anesthésie générale peut engendrer un état de fatigue transitoire. La pose d’un dispositif implantable peut induire une irritation, une réaction inflammatoire, une infection ou encore un rejet.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront euthanasiés selon un protocole approprié, afin d’obtenir les prélèvements requis pour les analyses histologiques pour compléter scientifiquement l’étude. L’étude des tissus est indispensable pour valider la bonne tolérance de l’implant à long terme.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Même si les techniques d’aujourd’hui comme la construction d’organoïdes permettent de limiter l’utilisation d’animaux à des fins scientifiques, il n’existe pas à ce jour de modèle in vitro ou in silico permettant de réaliser ces travaux sans perte d’informations scientifiques. Les mécanismes des DoC étant très mal connus, ces derniers ne peuvent être reproduits qu’in vivo pour le moment. Nous devons aussi évaluer et valider à long terme l’intégrité et la fonctionnalité du dispositif implantable composé d’électrodes souples, ce qui ne peut être réalisé que sur des organismes entiers, complets avec leur physiologie et leur complexité sur le plan biologique. En amont, des premiers tests de cytotoxicité et de biocompatibilité, pour sécuriser au maximum l’implantation des dispositifs, ont été réalisés et validés, notamment chez le rongeur.
2. Réduction
Même si les techniques d’aujourd’hui comme la construction d’organoïdes permettent de limiter l’utilisation d’animaux à des fins scientifiques, il n’existe pas à ce jour de modèle in vitro ou in silico permettant de réaliser ces travaux sans perte d’informations scientifiques. Les mécanismes des DoC étant très mal connus, ces derniers ne peuvent être reproduits qu’in vivo pour le moment. Nous devons aussi évaluer et valider à long terme l’intégrité et la fonctionnalité du dispositif implantable composé d’électrodes souples, ce qui ne peut être réalisé que sur des organismes entiers, complets avec leur physiologie et leur complexité sur le plan biologique. En amont, des premiers tests in vitro pour sécuriser au maximum l’implantation des dispositifs, ont été réalisés et validés, notamment chez le rongeur.
3. Raffinement
Les animaux seront habitués à la manipulation par des personnes expérimentées, afin d’assurer leur bien-être pendant les changes, les pesées, les protocoles, les anesthésies, les prises de sang ou tous soins nécessaires post chirurgie. Ils seront également entraînés par renforcement positif à rester dans un hamac avant le début des sessions d’enregistrements. Pour chaque chirurgie, l’animal sera sous anesthésie générale et analgésie, ses fonctions cardiaques et respiratoires seront monitorées tout comme la quantité d’oxygène dans le sang, sa température corporelle qui sera maintenue à 37 °. Un gel ophtalmique sera également appliqué pour éviter son inconfort. Des soins post opératoires adéquates seront adaptés pour chaque animal et des antalgiques seront utilisés le temps nécessaire. Toutes les imageries ou les prises de sang en cas de besoin seront réalisées sous anesthésie générale. L’état de santé des animaux sera surveillé quotidiennement tout au long de l’expérience, avec une surveillance accrue en sortie de chirurgie et d’anesthésie générale et tout sera mis en œuvre pour que les animaux aient un niveau d’inconfort aussi limité que possible. Des points limites suffisamment prédictifs et spécifiques au projet seront appliqués et en cas d’effets inattendus des traitements appropriés seront immédiatement mis en œuvre et/ou il pourra être décidé d’interrompre l’expérimentation. En parallèle, le vétérinaire sera alerté.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Compte tenu des objectifs de l’étude, le modèle porcin est plus pertinent que le modèle rongeur notamment du fait de la taille de l’implant à tester (semblable à celui destiné à l’Homme), de la durée sur laquelle le dispositif doit rester implanté et du déroulé des sessions d’enregistrement et de neurostimulation. Le miniporc offre aussi la possibilité de simuler les conditions d’une future implantation humaine du dispositif. Enfin, les mouvements du cerveau produits chez le miniporc génèrent une instabilité des signaux similaire à celle rencontrée chez l’Homme. Ce projet nécessite de travailler avec des animaux adultes du fait de la durée d’implantation (6 mois) et de la taille des implants. Des animaux juvéniles âgés de 6 semaines (permettant une meilleure habituation à la manipulation et une meilleure constitution des groupes sociaux du fait de leur jeune âge) seront réceptionnés et utilisés seulement après une période d’acclimatation d’une semaine. Les chirurgies seront réalisées sur les animaux jeunes adultes d’environ 8 semaines. Les animaux seront utilisés dans la procédure à l’âge adulte, entre 2 et 8 mois.