Utilisation d’un peptide thérapeutique pour contrer la neuroinflammation impliquée dans le trouble dépressif majeur associé à la Trisomie 21 et la maladie d’Alzheimer

Plusieurs études scientifiques montrent l’importance de la neuroinflammation, c’est-à-dire l’inflammation du cerveau, dans l’aggravation des lésions cérébrales au cours de la maladie d’Alzheimer et l’intérêt de développer une approche thérapeutique la ciblant. Récemment, une nouvelle approche thérapeutique a été testée : il s’agit d’administrer un présentant des propriétés favorisant la prolifération des certains types cellulaires du cerveau et la protection des neurones. Il a été démontré que ce peptide favorisait la mémoire spatiale et l’activation de cellules qui combattent l’inflammation neuronale. Sur la base de cet effet bénéfique, nous souhaitons tester son potentiel thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer (MA). Pour cela, nous utiliserons des souris modèles pour la MA, mais aussi pour la Trisomie 21 humaine, une pathologie associée à un risque très élevé de développer une maladie d’Alzheimer en vieillissant. La dépression est également étroitement liée à la MA et à la Trisomie 21, et est donc présente chez de nombreux patients. L’hypothèse que nous faisons ici est que, en traitant l’inflammation et, indirectement, la MA, nous obtiendrons des bénéfices également au niveau de la dépression. Les souris seront traitées avec la molécule à différents stades pour comparer les effets du traitement : avant l’apparition des symptômes de la pathologie neurodégénérative et à un stade plus avancé. Des tests comportementaux et des acquisitions d’IRM fonctionnelles seront corrélés aux informations déjà obtenues sur l’impact sur les mécanismes neuro-inflammatoires. Les tests comportementaux fournissent des informations sur certaines fonctions cérébrales, comme la mémoire spatiale. Grâce à l’IRMf, en revanche, on peut mesurer de manière non invasive à la fois le niveau d’inflammation du cerveau – et la qualité des connexions entre les régions cérébrales paramètre utilisé pour suivre certains troubles cognitifs.

Cette recherche doit permettre de déterminer si la molécule testée a des effets bénéfiques, en particulier anti-inflammatoires, sur la survenue et la progression de la maladie d’Alzheimer. Si les résultats sont positifs, alors d’autres études pourront être conduites jusqu’en clinique de ce candidat-médicament pour les patients atteints de maladies neurodégénératives, comme la MA et la trisomie 21.L’induction de la dépression par l’isolement social pourrait entraîner un déficit de toilettage chez l’animal, accompagné d’une perte transitoire de poids.

Les interventions auxquelles les souris sont soumises sont les suivantes : – un traitement prolongé de 4 mois avec la molécule en question par voie nasale de la durée de quelques seconds, trois fois par semaine en vigile. – Trois séances d’imagerie de 2,5 heures maximum par résonance magnétique sous sédation pour mesurer le niveau de connectivité cérébrale. – Enfin, des tests comportementaux d’une durée maximale de 15 minutes, deux fois par semaine avec un jour de repos entre les deux, compléteront les informations obtenues par imagerie afin d’évaluer le niveau d’anxiété des animaux. Les deux tests employés visent à déterminer quel comportement un animal privilégie : celui provoqué par sa motivation naturelle ou celui influencé par un niveau d’anxiété élevé. Ainsi, un de tests vise à comparer le temps passé dans des couloirs fermés à celui passé dans des couloirs ouverts (moindre si l’animal est plus stressé). Le test de suspension vise à comparer le temps passé à essayer de se libérer à celui passé immobile (plus élevé lorsque l’animal est stressé). – À la fin de la période de traitement, les souris seront hébergées pendant un mois dans des cages individuelles afin de produire un état favorisant la dépression. – La coupe de la queue pour le génotypage est un peu douloureuse.

L’administration de la molécule peut éventuellement générer un stress léger lié à la manipulation de l’animal par un opérateur. Les séances d’IRM seront espacées d’au moins un mois et nécessiteront une sédation légère, mais chaque sédation peut baisser les défenses immunitaires et fragiliser les souris. La pose du cathéter sous-cutané, nécessaire pour maintenir la sédation lors de certaines sessions d’IRM, pourrait être gênante Le stress pour l’animal, induit par les tests comportementaux. L’hébergement individuel temporaire des souris dans des cages individuelles induira un état de dépression.

Une partie des souris vont servir à optimiser un protocole d’IRM fonctionnelle. Elles n’auront pas eu d’injection de la molécule candidate. A l’issue de cette procédure, elles pourront être réutilisées dans une autre procédure ou dans le cadre de projets à des fins d’enseignement. Pour une autre partie, en revanche, il sera nécessaire d’euthanasier les animaux pour récupérer leur cerveau pour des études ultérieures ex vivo, indispensables pour s’assurer de la validité des résultats obtenus par IRM fonctionnelle.

Les souris représentent la quasi-totalité des modèles connus pour la maladie d’Alzheimer et la trisomie 21. De plus, la quantité et la qualité des études des connexions entre différentes régions cérébrales déjà menées sur la souris ont permis non seulement d’optimiser les protocoles d’acquisition et d’analyse des données, mais aussi d’établir des comparaisons directes avec la connectivité du cerveau humain, qui ont montré un haut niveau de similitude. Enfin, la souris permet de suivre l’évolution de la pathologie en l’espace de quelques mois. L’âge des souris à utiliser est déterminé implicitement par les phases par rapport auxquelles nous voulons étudier les effets bénéfiques de la molécule sur la maladie d’Alzheimer.