Etudes des circuits neuronaux impliqués dans l’abstinence de la cocaïne.

Parmis les personnes développant une addiction à la cocaine, une partie significative parvient à atteindre l’abstinence. Notamment, des événements négatifs intenses (accidents, maladies) peuvent constituer des signaux clés qui font prendre conscience aux individus qu’ils sont « allés trop loin ». Cependant, l’abstinence met du temps à s’établire et la survenue d’événements négatifs est risquée. Aussi, trouver des thérapies efficaces est nécessaire. Les objectifs de ce projet sont de modéliser l’abstinence induite par des événements négatifs et d’en étudier les bases cérébrales. Nos travaux antérieurs montrent que des rats ayant une prise soutenue de cocaine arrêtent quasi-instantanément de prendre la drogue lorsqu’elle est associée à un événement négatif. Cependant, cette abstinence est de courte durée et beaucoup de rats rechutent lorsque les conséquences négatives disparaissent. Selon des témoignages et données issus de la littérature, l’apparition cyclique de conséquences négatives aurait un effet cumulatif qui pourrait conduire à l’abstinence. Aussi, notre protocole testera l’effet de l’exposition cyclique à des conséquences négatives (1 fois tous les 10 jours) sur l’abstinence volontaire. Nous prévoyons que la majorité des rats arrivera à une abstinence durable après un maximum de 5 cycles. Une certaine variabilité est cependant attendue avec des individus atteignant l’abstinence après 1, 2, 3, 4 ou 5 cycles. Aussi, nous prélèverons les cerveaux des rats dès qu’ils présenteront une abstinence durable. L’évaluation post mortem du cerveau permettra d’identifier les zones cérébrales associées à l’abstinence volontaire dans les différents sous-groupes de rats. Après avoir isolé les régions cérébrales associées à l’abstinence volontaire, nous les activerons ou désactiverons temporairement pour confirmer leur rôle causal dans ce comportement. Afin de mieux comprendre l’engagement/désengagement progressif de ces régions avec l’abstinence, les signaux cérébraux, dans ces régions, seront également mesurée en direct durant le comportement. Enfin, pour évaluer les spécificités biologiques associées à l’abstinence, les régions cérébrales clés seront prélevées chez les différentes populations de rats pour des études biologiques approfondies.

Ces expériences fourniront des informations uniques sur les bases neuronales de l’abstinence de la cocaine. De plus, elles mettront en lumière les spécificités neuronales et moléculaires au moment précis où les individus développent une abstinence. A moyen terme, les résultats issus de ces expériences seront très important pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques de l’addiction. En effet, ces résultats permettront d’orienter de futures études d’imagerie cérébrale chez l’humain et permettront d’affiner la compréhension des mécanismes nécessaires à la mise en place de l’abstinence.

Etant basé sur la prise de cocaine, la totalité des animaux (n=340) sera soumise à une chirurgie permettant l’auto-administration de cocaine (45 minutes en moyenne). Les animaux seront sous anesthésie chimique et sous analgésie. De même, l’ensemble des rats sera soumis à des tests comportementaux comprenant des séances d’auto-administration de cocaine de 3 heures. Suivant les groupes et les phénotypes (rechute ou abstinence), les rats suivront entre 25 et 81 séances d’auto-administration. Certains animaux (n=120) seront égelement soumis à une chirurgie du cerveau (1 heure en moyenne). Les animaux sont sous anesthésie gazeuse et sous analgésie.

Ces animaux sont soumis à différentes procédures successives dont le degré maximal de gravité ne dépasse pas le degré modéré. Les nuisances pouvant éventuellement être attendues sont principalement celles associées aux différentes chirurgies, c’est à dire : possible risque d’inflammation ou d’infection, apparition de plaies dues à un toilettage excessif de la zone opérée, perte des points de suture avant cicatrisation complète. Le cas échéant, les douleurs post opératoire seront minorés par des antalgiques durant quelques jours. Afin de mener à l’abstinence, certaines séances d’auto-administration seront associées à de brèves (0,5 sec) expériences aversives légèrement stressantes, mais non douloureuse, dont l’intensité ne dépassera pas le degré modéré. Avec l’abstinence, les animaux cesseront rapidement et durablement de consommer de la cocaine induisant un sevrage. Cependant, il est à noter que comme pour la majorité des psychostimulants, la cocaine entraine un sevrage extrêmement faible chez le rat.

A l’issu de chacune des procédure, les animaux seront mis à mort et leur cerveau sera prélevé pour des études post mortem.

Le choix du rat de laboratoire constitue une sorte de compromis dans la musure où cette espèce est suffisamment proche de l’homme du point de vue de son évolution (mammifère, divergence de leur ancêtre commun il y a environ 100 millions d’années) pour servir de modèle animal valide des phénomènes d’addiction par rapport à d’autres espèces moins sensibles éthiquement (e.g., invertébrés) et en même temps suffisamment éloignée par rapport à d’autres espèces plus sensibles. Les espèces invertébrées peuvent être utilisées pour élucider les mécanismes neuronaux ou génétiques de certains effets comportementaux de la cocaïne mais l’organisation nerveuse et comportementale de ces espèces est beaucoup trop éloignée de celle de l’homme pour constituer des modèles animaux valides dans le domaine des addictions. Les animaux utilisés sont tous de jeunes adultes en fin d’adolescence en début d’expérience (âge moyen 2 mois et demi). Cette période du développement correspond à la période de plus grande vulnérabilité face à l’addiction.