Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 24/07/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-983746)
1 000 souris subissent une chirurgie abdominale de trente minutes pour l’injection de cellules cancéreuses dans le lobe hépatique gauche, une partie après douze semaines d’injections intrapéritonéales bi-hebdomadaires destinées à installer une cirrhose. 1 030 souris au total vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, avec une IRM une à deux fois par semaine sous anesthésie et des séances d’imagerie nucléaire pouvant durer deux heures. Le porteur écrit que les procédures d’imagerie « présentent la seule nuisance d’injecter le radiotraceur dans une veine de la souris », et décrit par ailleurs des péritonites, des lésions cutanées et un stress chronique possibles après les administrations répétées dans l’abdomen. Toutes sont tuées pour prélèvement d’organes.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le carcinome hépato-cellulaire est la cancer du foie le plus courant et représente le 6ème cancer en termes d’incidence mondiale et le 3ème cancer en termes de mortalité. Son pronostic est donc des plus sombres. De plus, les experts estiment que son indicence devrait doubler d’ici à 2050. Il représente donc un enjeu mondial de santé publique. Le diagnostic du carcinome hépato-cellulaire revêt un caractère primordial dans la prise en charge précoce du patient. Or, les outils actuels ne sont pas assez performants car soient trop invasifs soit pas assez spécifiques ou soient pas assez sensibles. L’objectif de ce projet est donc d’évaluer différentes molécules associées à un atome radioactif (= radiotraceurs) en imagerie nucléaire pour améliorer le diagnostic. De plus, ces radiotraceurs peuvent aussi donner des informations essentielles aux médecins pour mieux prendre en charge le patient. Les modèles animaux sont primordiaux pour la réalisation de ce projet et doivent refléter au plus près les carcinomes hépato-cellulaire rencontrés en clinique humaine qui se développent généralement dans des contextes de foies cirrhotiques. Sur les modèles murins mis en place, plusieurs molécules ciblant les cellules du cancer du foie seront évaluées et comparées lors d’expérimentations en imagerie nucléaire.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Cette étude permettra d’identifier de nouveaux radiotraceurs pour imager les lésions cancéreuses dans le but d’améliorer la prise en charge des patients. Ces radiotraceurs ont pour but de combler un manque dans le diagnositc actuel de cette pathologie et d’apporter des informations supplémentaires sur les lésions hépatiques dans un but pronostique. Enfin, cette étude permettra d’étudier le potentiel de ces radiotraceurs dans le cadre d’une radiothérapie interne vectorisée.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Prélèvements sanguins (1 min/souris) sur souris anesthésiées et en présence d’antalgique (1030 souris). Greffe de cellules cancéreuses dans le foie (30 min/souris) : souris anesthésiées + analgésiées. Chrirugie abdominale en condition d’aséptie. Injection des cellules tumorales dans le lobe hépatique gauche. Sutures des deux plans (1000 souris). Induction chimique d’une cirrhose (15 min/souris) : injection intrapéritonéale bi-hebdomadaire pendant 12 semaines maximum. Imagerie par raisonnance magnétique (IRM) (15 min/souris) : souris anesthésiées et après application d’un gel de protection oculaire. Imagerie 1 à 2 fois par semaine (1030 souris). Imagerie nucléaire (entre 10 et 120 minutes/souris) : injection du radiotraceur dans la veine de la queue sur animal vigil puis imagerie sur souris anesthésiées et après application d’un gel de protection oculaire (800 souris).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les procédures visant à imager les animaux présentent la seule nuisance d’injecter le radiotraceur dans une veine de la souris. Des nuisances plus importantes sont envisagées lors de l’induction et de l’installation des cirrhoses hépatiques et lors de la chirurgie mise en place pour la greffe des cellules du cancer du foie dans un lobe hépatique. Le développement des tumeurs peut également engendrer des nuisances. La douleur liée à la chirurgie sera gérée par un traitement analgésique préventif et post-opératoire adapté. L’administration répétée dans l’abdomen de la souris peut engendrer des complications (stress chronique, lésions cutanées, péritonites). L’évolution de la cirrhose peut éventuellement induire des douleurs. Pour toutes ces nuisances et effets indésirables, l’état général sera contrôlé quotidiennement selon une grille de score permettant d’évaluer les différents pallier de douleur. L’administration d’analgésique sera en accord avec les palliers de douleur.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Pour toutes les procédures les animaux sont mis à mort pour prélèvement d’organes.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L’imagerie nucléaire s’intéresse à la pharmacocinétique d’un radiotraceur dans un organisme complexe. Il s’agit d’étudier le comportement de molécules radiomarquées une fois injectées dans un organisme. Cela met en jeu tous les organes et de ce fait, ne peut pas être remplacée par des modèles in silico ou in vitro. De plus, les pathologies telles que les carcinome hépato-cellulaire impliquent des processus physiologiques complexes mettant en jeu de nombreuses intéractions entre les différentes cellules de l’organisme.
2. Réduction
Les radiotraceurs seront d’abord testés in vitro avant d’être injectés chez la souris. Une même souris pourra recevoir plusieurs radiotraceurs permettant ainsi de réduire le nombre de souris nécessaire. Cela sera possible seulement pour les radiotraceurs qui porteront un atome dont la demi-vie radioactive est très courte comme le fluor-18 (110 min ou le gallium-68 (68 min). En revanche, pour les atomes radioactifs à demi-vie plus longue comme le cuivre-64 (12.7h) ou le zirconium-89 (78h), ce multiple emploi ne pourra pas être effectué. Pour chaque étude, le nombre d’animaux utilisés sera réduit à un minimum acceptable pour obtenir des informations robustes et statistiquement pertinentes. Les statistiques seront réalisées sur un logiciel dédié selon un T-test non paramétriques pour les analyses intergroupes.
3. Raffinement
Les animaux seront hébergés selon la réglementation en vigueur avec un enrichissement du milieu. Les souris sont hébergées par 3 ou 5 avec des frisottis pour pouvoir faire un nid, avec un libre accès à l’eau et la nourriture adaptée. Chaque cage contient un tunnel de préhension, pour pouvoir manipuler l’animal sans stress. Pour chaque procédure, les souris bénéficient d’une période d’acclimatation d’une semaine. Lors de la chirurgie, les souris seront anesthésiées et se verront administrer des antalgiques avant et après l’acte chirurgical. L’ensemble de la chirurgie se déroule sur tapis chauffant et dans des conditions d’asepsie (champs, gants, manchettes, instruments et seringues stériles). Pendant la chirurgie, l’hydratation des souris est maintenue par l’injection de sérum physiologique tiédi à 37°C. Les souris feront l’objet d’une surveillance accrue dans les 24h après la chirurgie. Cette surveillance sera relâchée si la récupération est complète. D’autre part, les animaux seront pesés régulièrement et un suivi quotidien de leur état général sera mis en place selon une grille de score comportant 4 palliers (0 : absence de douleur, 3 : douleur sévère). L’évaluation quotidienne permettra d’ajuster le traitement analgésique. Suite aux greffes et induction de cirrhose, l’imagerie par IRM permettra de bien contrôler l’état du foie et la progression tumorale. Lors de l’étape de greffe des cellules tumorales, les souris sont préalablement analgésiées 30min avant l’intervention.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les dispositifs d’imagerie dont nous disposons dans le laboratoire sont seulement adaptés aux souris ce qui restreint notre choix aux souris. Enfin, des modèles similaires sont rapportés dans la littérature scientifique, des protocoles éprouvés et publiés pourront servir de base pour la mise en place de nos modèles. Les souris seront utilisées à partir de 7 semaines après leur naissance, lorsque les souris ont atteint l’âge adulte, le carcinome hépato-cellulaire ne touchant que les adultes. Pour les souris saines greffées, le suivi de la pathologie par IRM se fera sur 6 semaines maximum après la greffe. Pour les souris cirrhotiques greffées, le protocole nécessite 12 semaines d’injection bi-hebdomadaire de TAA avant la greffe des cellules tumorales. Après cette greffe, le suivi de la pathologie par IRM se fera sur 6 semaines maximum.