Nouvelle thérapie cellulaire dans le cancer de l’ovaire

En france, le cancer de l’ovaire touche environ 4500 femmes chaque année et entraîne près de 3000 décès ce qui en fait le cancer gynécologique le plus meurtrier. Dans le monde, il figure parmi les cancers féminins les plus fréquents et il est souvent diagnostiqué tardivement car les symptômes sont peu spécifiques. Résultats : les traitements arrivent à un stade avancé de la maladie. Les traitements actuels reposent sur la chirurgie et la chimiothérapie et permettent d’obtenir une rémission chez de nombreuses patientes mais les rechutes sont fréquentes et les effets secondaires importants. Il existe donc un besoin urgent de nouvelles approches thérapeutiques plus efficaces et mieux tolérées. Notre projet s’inscrit dans un effort de recherche visant à utiliser les défenses naturelles de l’organisme pour lutter contre le cancer. Il a pour objectif de développer une nouvelle thérapie qui permet de mieux cibler les cellules cancéreuses tout en limitant les effets sur les tissus sains. L’idée est de proposer à terme des traitements plus efficaces et plus sûrs pour les patientes. Nous nous intéressons à un type particulier de cellules du système immunitaire, que l’on peut considérer comme des « cellules tueuses » naturelles. Ces cellules ont plusieurs avantages : elles sont capables de reconnaître et de détruire des cellules cancéreuses sans modification particulière, elles peuvent être facilement multipliées à partir d’un simple prélèvement sanguin, et elles peuvent être utilisées chez différents patients, même lorsqu’elles proviennent d’un donneur. Un autre atout important est leur capacité à s’associer à des anticorps, c’est-à-dire des molécules qui reconnaissent très précisément les cellules cancéreuses. En combinant ces cellules tueuses avec des anticorps, nous pouvons les « guider » pour qu’elles ciblent spécifiquement les cellules tumorales, tout en épargnant les cellules saines. Pour tester cette approche, après les tests en laboratoire, nous utilisons des modèles de tumeurs chez l’animal qui reproduisent les tumeurs humaines. Cela permet d’évaluer plus précisément l’efficacité du traitement, et de vérifier toxicité et l’efficacité globale de la thérapie. L’originalité de notre projet repose sur la combinaison de deux approches innovantes : des anticorps de nouvelle génération, conçus pour mieux reconnaître les cellules cancéreuses, et l’utilisation de ces cellules tueuses « armées » pour les attaquer.

Ce projet vise à démontrer, sur un modèle de tumeur primaire et métastsatique ovariennes que l’utilisation d’une thérapie cellulaire innovante basée sur des Lymphocytes en combinaison avec des anticorps thérapeutiques déjà utilisés en clinique permet d’améliorer les effets du système immunitaire tout en réduisant les effets secondaires. Cette approche a deux objectifs principaux : 1. Améliorer la spécificité du traitement. 2. Favoriser son efficacité.

Au cours du projet, les souris seront soumises à plusieurs types d’interventions, réalisées sous anesthésies et avec prise en charge de la douleur lorsque nécessaire. L’ensemble des animaux (2160 souris) recevront une injection de cellules tumorales (15 secondes/souris) puis une injection de traitements médicamenteux (10 secondes par souris). Sur l’ensemble des animaux 360 seront anesthésiées par isoflurane deux fois par semaine (10 min/animaux). Une analgésie et une anésthésie générale sont systématiquement utilisées et les animaux sont surveillés après l’intervention jusqu’à leur réveil complet. À différents moments de l’étude, l’ensemble des animaux feront l’objet d’un prélèvement sanguin, réalisé sous anesthésie afin d’éviter toute douleur. Cette intervention dure en moyenne 20 secondes par animal. Ce prélèvement permet d’analyser la présence de cellules tumorales et d’ADN tumoral dans le sang.

On peut s’attendre à un léger stress dû à la manipulation des souris. La douleur associée à l’injection de cellules est équivalente à celle d’une piqûre d’aiguille. Le développement des tumeurs et des métastases sera suivi par des mesures régulières ainsi leur développement ne devrait pas créer de contraintes particulières chez les souris. Concernant les nuisances associées aux traitements, des études préliminaires ont montré une perte de poids, nécrose de la tumeur, inflammation ; Aucune autre nuisance ni effet indésirable n’est prévisible.

Tous les animaux sont euthanasiés à la fin de l’expérimentation, soit parce qu’ils ont atteint le point limite de volume tumoral, soit pour prélever la tumeur afin de réaliser une analyse des mécanismes impliqués suite aux effets des médicaments.

Dans un premier temps nous utiliserons une espèce murine immunodéficiente dans notre étude. Cette dernière est la plus relevante pour atteindre les objectifs fixés et tester les effets de nos thérapies sur la réponse immunitaire anti-tumorale afin de mettre en évidence les effets de nos molécules sur le long terme. Ces souris, au contraire des autre lignées immunodéficientes, sont totalement immunodéficientes donc ne possèdent aucune cellule immunitaire ce qui nous permettra d’étudier l’efficacité seule de notre thérapie cellulaire. Dans un second temps l’étude portera sur des modèles murins immunocompétents afin d’étudier l’effet de notre thérapie sur des modèles plus complexes contenant tout le micro-environnement tumoral. L’âge des animaux utilisés dans cette étude est de 7 à 8 semaines, âge où l’on observe une forte incidence de prise de greffe et une forte homogénéité, et âge le plus approprié pour atteindre l’objectif scientifique de l’étude. En effet, le cancer de l’ovaire est une pathologie qui touche majoritairement des femmes adultes, avec un âge médian au diagnostic d’environ 63 ans. L’utilisation d’animaux à un stade adulte permet ainsi de se rapprocher au mieux des conditions physiopathologique observées chez les patients.