Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2026-09-04 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-821202)
Mesurer la concentration sanguine de quatre-vingts candidats-médicaments par an, pour affiner leur posologie avant les études d’activité : 1 200 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chacune reçoit de une à vingt et une administrations espacées d’au moins huit heures, subit la section de la pointe de la queue, puis jusqu’à dix micro-prélèvements sanguins sur quarante-huit heures au minimum, et une partie une chirurgie d’implantation d’un implant médicamenteux sous anesthésie. Le porteur écarte toute grille de score, au motif qu’elle « nécessite de maintenir la souffrance de l’animal pour en évaluer l’évolution », et annonce la mise à mort dès qu’apparaît une différence de poids de 2 à 5 %. L’effectif déclaré se déduit d’un calcul simple, trois souris par condition testée et quatre-vingts composés par an sur cinq ans, le porteur précisant qu’aucune comparaison statistique n’est requise.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Pour le développement de nouveaux médicaments, il est nécessaire d’étudier le devenir de la substance active dans l’organisme, dans le but de déterminer : l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination du composé (ADME), des propriétés qui vont influencer la posologie du candidat-médicament (dose administrée et fréquence d’administration). L’objectif scientifique est de suivre la concentration sanguine de produits pharmacologiques en cours de développement chez la souris. Les produits pourront être de différentes natures (chimique, peptidique, oligo-nucléotidique) et/ou pour diverses applications : analgésie, anti-inflammatoire, antibiotique, immunodépresseur, anticancéreux, cardio-protecteur, anti-arthrosique, antidépresseurs, neuro-protecteur…
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La mesure de la concentration sanguine au court du temps des candidats-médicaments permettra de sélectionner les plus adaptés et d’en affiner la posologie (dose et fréquence d’administration) selon les résultats de l’ADME. Ce projet s’inscrit pleinement dans les étapes indispensables au développement des candidats-médicaments. Il permet de réduire drastiquement le nombre de candidat-médicament à tester dans les études d’activité et le nombre d’études nécessaires pour mesurer ensuite l’activité des candidats-médicaments sélectionnés, tout en augmentant les probabilités d’obtenir un médicament.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis à des injections pour l’administrer les candidat-médicaments étudiés. Les candidat-médicaments et médicaments étudiés seront administrés 1 à 21 fois avec un minimum de 8h entre chaque administration. Une anesthésie de quelques minutes est nécessaire pour le rasage des animaux et pour les administrations ID, IN, IT. Afin de suivre la concentration sanguine du candidat médicament au cours du temps, un maximum de 10 micro-prélèvements de sang (environ 1min) seront réalisés à l’extrémité de la queue et sur une durée minimum de 48h. Une partie des animaux pourront être soumis à une chirurgie sous anesthésie (environ 15 min) et analgésie pour l’implantation d’un implant médicamenteux.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les injections entraînent une douleur légère de courte durée, de même que la section de la pointe de la queue (moins d’un demi millimètre) utilisée pour permettre les prélèvements sanguins. [Modification] L’implantation chirurgicale d’un implant médicamenteux peut potentiellement induire une douleur modérée et une altération de l’état de santé général des animaux durant les 48h premières heures suivant l’implantation (sensibilité de la zone d’implantation, gène dans les déplacements, une activité moindre, une appétence modérée pour la nourriture pouvant entrainer une très légère et transitoire perte de poids…)
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux seront mis à mort à la fin de la procédure expérimentale afin de recueillir les échantillons nécessaires aux analyses
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les candidats-médicaments auront été sélectionnés préalablement pour leur activité et leur innocuité sur les modèles cellulaires, ainsi que pour leur caractéristiques pharmacochimiques (solubilité, stabilité plasmatique et microsomale…). Cependant, tous les essais réalisés ne peuvent prédire avec exactitude l’ADME d’un composé car aucun modèle alternatif (bio-informatique, moléculaire et/ou cellulaire) n’est suffisamment intégré et complexe pour reproduire l’ensemble des phénomènes biologiques impliqués dans l’absorption, la distribution, la dégradation et l’élimination des médicaments. Ces phénomènes biologiques sont liés à la circulation sanguine, aux barrières biologiques et aux voies d’élimination (dégradation par le foie, élimination biliaire et rénale…) et régulent l’activité des médicaments. Pour ces raisons, une approche chez l’animale reste indispensable pour sélectionner les candidats-médicaments les plus prometteurs avant de poursuivre leur développement. La mesure de la pharmacocinétique sera réalisée chez le souris, car cette espèce est la plus utilisée pour cette approche dans le cadre du développement des candidats-médicaments.
2. Réduction
La réalisation des procédures par un technicien rompu à ces manipulations garantit une bonne reproductibilité et permet de limiter le nombre d’animaux à engager dans les protocoles. La procédure expérimentale parfaitement maîtrisée permet une mesure efficace à l’aide de 3 souris par condition testée. La mise en place de micro-prélèvements répétés chez un même animal permet de réduire drastiquement le nombre d’animaux utilisés pour suivre la concentration sanguine des candidats médicaments. Les résultats sont exploités sous la forme de courbes cinétiques et aucune comparaison statistique n’est requise. Il est prévu de mesurer la pharmacocinétique de 80 composés chaque année sur une période de 5 ans soit un maximum de 1200 souris.
3. Raffinement
La procédure expérimentale est conçue pour garantir le bien-être de l’animal et réduire au maximum l’inconfort, le stress et la souffrance. La souris étant un animal social, les souris seront maintenues en groupes sociaux, dans des cages enrichies d’un tube de change et de matériaux de « nidification ». Une période d’acclimatation et d’habituation de 2 semaines sera respectée mais pourra exceptionnellement être ramenée à une semaine minimum en cas de contraintes temporelles. Le bien-être des animaux sera pris en compte tout au long de l’étude, avec un suivi journalier de l’état des animaux par l’expérimentateur. [Modification] La douleur liée aux injections est une douleur ponctuelle réversible qui fera l’objet d’une surveillance de l’animal. Lorsque les caractéristiques du composé le permettront (solubilité et stabilité), l’usage d’un implant médicamenteux pourra être mis en place pour éviter le recourt à des administrations répétées génératrices de stress et de douleur. Les souris seront anesthésiées pour permettre certaines administrations (intranasale, intratrachéale, intradermique, intramusculaire) ou l’implantation d’un implant médicamenteux qui fera aussi l’objet d’une couverture analgésique pré et post opératoire. L’implantation chirurgicale sera réalisée dans des conditions d’asepsie strictes et sous un poste de sécurité microbiologique dédié. Les souris anesthésiées seront placées sur un tapis chauffant afin de prévenir une hypothermie. Une alimentation hydratée sera mise à disposition des animaux pour assurer une récupération postopératoire rapide. Les animaux seront particulièrement surveillés après l’administration des candidats-médicaments ou des sondes, pour mettre en évidence tous signes de toxicité imprévue qui nécessiterait la mise à mort de l’animal. Aucun animal ne sera maintenu en vie s’il présente des signes de douleur ou d’inconfort. Pour cette même raison, aucun « scoring » n’est envisagé, car il nécessite de maintenir la souffrance de l’animal pour en évaluer l’évolution. Il arrive cependant qu’aucun signe extérieur de douleur ne puisse être observé, et que seule une perte ou absence de prise de poids soit mise en évidence. Dans ce cas, les animaux seront mis à mort dès la mise en évidence d’une différence significative (généralement dès 2 à 5% d’écart). Les micro-prélèvements de sang sont réalisés sur les animaux vigiles et non contraints (sans boite ou tube de contention), à même de signifier librement tout manquement
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La mesure de la pharmacocinétique est réalisée chez la souris, car cette espèce est la plus utilisée pour cette approche dans le cadre du développement des candidats-médicaments. Certain candidat-médicament sont très difficile à synthétiser et la petite taille de la souris nécessite beaucoup moins de composé. Enfin, ce choix permet aussi de mesurer l’ADME d’un composé chez la même espèce que pour les futures études d’activités, elles-mêmes nécessitant le plus souvent le recourt à des animaux génétiquement modifiés, plus facile à trouver ou générer chez la souris. L’âge des souris sera déterminé en fonction de l’objectif scientifique et de la pathologie visée. Les souris seront âgées d’au minimum 4 semaines afin que la procédure puisse être réalisée sans remettre en cause le bien-être de l’animal.