Décrypter les mécanismes biologiques de la radiothérapie spatialement fractionnée sur la réponse vasculaire et immunitaire chez la souris et le rat

La radiothérapie est un traitement largement utilisé contre le cancer. Elle repose sur l’irradiation ciblée des tissus tumoraux afin de détruire les cellules cancéreuses ou de limiter leur progression, tout en cherchant à préserver au mieux les tissus sains situés à proximité. Malgré les progrès techniques importants réalisés ces dernières années, les effets indésirables sur les tissus non ciblés restent une contrainte majeure de ce type de traitement. Dans ce contexte, il apparaît nécessaire d’explorer de nouvelles approches permettant d’améliorer le rapport entre l’efficacité du traitement et la protection des tissus sains. Parmi ces approches, certaines visent à modifier la manière de déposer la dose dans le volume irradié. Ces stratégies innovantes s’écartent volontairement des pratiques conventionnelles en proposant une distribution volontairement non homogène du traitement. Des travaux antérieurs menés dans différents modèles expérimentaux ont montré que ce type d’approche pourrait à la fois améliorer le contrôle de la maladie et réduire les atteintes aux tissus sains. Des résultats encourageants ont également été observés dans des contextes cliniques exploratoires, suggérant un fort potentiel de transfert vers une utilisation thérapeutique plus large. Cependant, les mécanismes biologiques à l’origine de ces effets favorables restent encore insuffisamment compris. Une meilleure connaissance de ces phénomènes est indispensable pour sécuriser, optimiser et étendre l’utilisation de ces nouvelles modalités de traitement. Ainsi, l’objectif principal de ce projet est d’améliorer la compréhension des réponses biologiques induites par cette approche innovante, en s’intéressant plus particulièrement aux réactions des vaisseaux et du système immunitaire. Ces connaissances permettront d’évaluer le potentiel thérapeutique de cette stratégie et de contribuer à terme au développement de traitements plus efficaces et mieux tolérés.

Les enjeux autour de ces nouvelles techniques de radiothérapie (SFRT) sont nombreux : • Anticiper leur déploiement rapide, voire imminent, en pratique clinique. • Questionner la justification de ce type de techniques en termes de radioprotection des patients, puisqu’elle repose sur un changement de paradigme important. • Saisir l’opportunité du positionnement de l’institut et de la France autour de cette question Acquérir des connaissances et des compétences autour des concepts liés aux modifications du volume d’irradiation pour alimenter l’expertise concernant la radioprotection des patients.

– Irradiations sous anesthésie – Prélèvements de sang sous anesthésie – Imagerie scanner sous anesthésie – Echo doppler sous anesthésie Pour chaque intervention préciser : durée, nombre de fois et nombre d’animaux concernés

Des effets indésirables pourront être occasionnés par l’exposition aux rayonnements ionisants. Pour le modèle souris, les irradiations localisées au niveau des poumons pourront conduire à de la fibrose radio-induite aux temps tardifs (plus de trois mois post-irradiation). Les souris pourront également développer des lésions cutanées (rougeurs, érythèmes, croutes) suite à l’irradiation. Aux temps les plus tardifs de l’étude (5-6 mois post-irradiation), les animaux pourraient être en détresse respiratoire voire décéder. Les animaux devront donc être surveillés de près et euthanasiés en cas d’atteinte importante de leur bien-être, comme une perte de poids, une mobilité réduite. Concernant le modèle d’irradiation localisée cérébrale chez le rat, suite à l’irradiation des signes de détresse ou de mal-être peuvent apparaître, suivis d’une perte de poids et d’une réduction de la mobilité pendant quelques jours (3 à 5 jours). Les animaux peuvent présenter des dépilations voire des croutes et même des ulcérations sur le dessus de la tête, à l’endroit de l’irradiation pendant quelques jours (5 à 6 jours). Pour les deux modèles, compte-tenu de l’objectif qui est d’étudier la réponse vasculaire pulmonaire de ces nouvelles stratégies thérapeutiques, il est nécessaire de fixer un temps d’étude long, ici de 6 mois, pour toutes les études envisagées.

Tous les animaux seront euthanasiés, les organes d’intérêt (poumon, cerveau notamment) seront prélevés pour des analyses histologiques ou moléculaires.

Dans le cadre de ce projet nous utiliserons des rats et des souris qui sont des modèles les plus utilisés pour les modèles précliniques. Le modèle d’irradiation thoracique chez la souris est un modèle très utilisé depuis de nombreuses années au sein du laboratoire pour comprendre le rôle de l’endothélium vasculaire dans les lésions pulmonaires radio-induites. Le modèle d’irradiation cérébrale rat est un modèle maitrisé par nos collaborateurs du projet qui participeront aux expériences. Nous choisissons des animaux de même âge, et jeunes adultes, pour éviter l’éventuelle hétérogénéité de la réponse liée à l’âge. Il s’agit de la gamme d’âge classiquement utilisée pour ces modèles d’irradiation localisée. Comme tenu du potentiel caractère agressif des souris mâles, notamment en vieillissant, ils seront hébergés par 3 à 4 avec un enrichissement augmenté par rapport aux standards de l’animalerie. En cas de bagarres et/ou de blessures, les animaux pourront être hébergés en cages individuelles.