DMI NRI 2 : Etude animale sur le traitement d’un modèle d’anévrisme sacciforme chez le lapin par un dispositif endovasculaire

Les anévrismes cérébraux correspondent à une dilatation fragile des artères du cerveau. Il s’agit d’une pathologie fréquente (60/1000 habitants) et grave, qui expose au risque d’hémorragie cérébrale par rupture de l’anévrisme, conduisant au décès du patient dans plus de 50% des cas. Les traitements actuellement disponibles sont la chirurgie ou le traitement par voie endovasculaire (par l’intérieur des vaisseaux sanguins), notamment en implantant un dispositif dans l’artère portant l’anévrisme, ou directement dans l’anévrisme, pour empêcher le sang d’aller dans la zone dilatée, le rediriger dans l’artère normale, et permettre ainsi la cicatrisation de l’anévrisme. Cependant, malgré la mise en place d’un dispositif, il existe un pourcentage de cas (de 10 à 30 % en fonction du dispositif) dans lequel l’anévrisme n’apparait pas occlus lors des contrôles, et la cicatrisation de l’anévrisme n’est pas obtenue. Cela incite aujourd’hui les industriels à développer de nouvelles technologies de ces dispositifs afin d’améliorer la cicatrisation biologique. Les industriels innovent également en modifiant la composition et/ou la conformation du dispositif, afin d’améliorer ses performances. Ils créent également de nouveaux dispositifs permettant de traiter ces anévrismes sans les contraintes de la double anti-agrégation plaquettaire, indispensable pour certains d’entre eux. L’adjonction d’un traitement médicamenteux pourrait également permette de favoriser cette cicatrisation. Le projet consiste à étudier, sur un modèle d’anévrisme chez le lapin, la performance d’un dispositif implantable (accompagné ou non par l’adjonction d’un traitement médicamenteux) pour le traitement des anévrismes intracrâniens. Le but de ce projet sera d’étudier la cicatrisation de l’anévrisme et l’efficacité du dispositif par des analyses radiologiques, histologiques et moléculaire, et nécessitera donc l’utilisation de l’animal pour être mené à bien.

Ce projet se déclinera en plusieurs études (20 études maximum sur la durée totale du projet) et permettra d’effectuer des analyses non réalisables chez l’être humain, afin évaluer la réponse biologique à l’implantation du dispositif, en fonction du ou des traitements administrés aux lapins, ce qui n’a encore jamais été fait sur ce modèle. Ce projet permettra notamment d’évaluer la sécurité et l’efficacité de dispositifs innovants, dans des conditions comparables à l’humain et permettra de tester entre minimum 10 et maximum 40 dispositifs innovants différents, en fonction des conditions. Des analyses de prolifération tissulaire sur le dispositif et de thrombogénicité (analyse du risque de formation de caillots sanguins) apporteront des connaissances supplémentaires ainsi qu’une meilleure compréhension sur les indications du dispositif avant de l’utiliser chez l’humain.

Les animaux seront soumis à 3 interventions sous anesthésie générale comportant de la chirurgie d’une durée d’1h environ, pour la création d’un anévrisme, l’implantation du dispositif et le contrôle avant la mise à mort. Un ou plusieurs contrôles intermédiaires (imagerie à rayons X avec possibilité d’imagerie optique nécessitant une nouvelle anesthésie générale et chirurgie), d’une durée de 45 min, pourront être effectués. La fréquence des anesthésies générales sera discutée en amont, en fonction des hypothèses de recherches définies par l’étude, en étroite collaboration avec un vétérinaire pour la faisabilité. En fonction des études issues de ce projet, des prélèvements sanguins pourront être effectués, lors des anesthésies générales, de préférence, ou sous contention adaptée avec la possibilité de recourir à une sédation légère ou une anesthésie locale. Pour les animaux recevant un traitement, ils seront manipulés 1 à 2 fois par jour pendant plusieurs semaines, placés dans une cage de contention et le traitement sera donné par une sonde de gavage (environ 1 min par animal).

L’anxiété et le stress sont des effets indésirables attendus avant, et après chaque intervention/prélèvement sanguin. Un stress supplémentaire peut être observable sur les animaux qui seront amenés à recevoir un traitement oral quotidien. Une gêne et une douleur post-chirurgicales sont possibles. Les animaux pourront recevoir, en fonction des études issues du projet, un traitement oral antiagrégant (sonde de gavage, 1 minute maximum /jour / animal). Ils auront plusieurs anesthésies générales : une pour la création de l’anévrisme, une pour l’intervention chirurgicale, une pour chaque contrôle intermédiaire et une pour les imageries de contrôle avant mise à mort. Les animaux seront hébergés en cage individuelle tout au long du projet pour des problématiques de suivi et d’agression entre animaux. Malgré la possibilité de conserver des interactions visuelles, auditives et olfactives entre animaux, il est possible que certains animaux développent du stress ou des comportements d’ennui dans leur environnement, comportements qui seront surveillés plus étroitement.

Tous les animaux seront mis à mort en fin de procédure pour le prélèvement de la pièce anatomique d’intérêt à des fins d’analyse sur les tissus.

Le lapin est un modèle animal reconnu pour l’étude des anévrismes intracrâniens. La biologie relative à l’utilisation des dispositifs implantables est ainsi bien documentée chez cette espèce et similaire aux mécanismes humains. Par ailleurs, la taille des vaisseaux sanguins du lapin est similaire à celle des vaisseaux sanguins humains, où sont implantés les dispositifs étudiés. Les animaux utilisés seront des adultes indifférenciés (mâles ou femelles) de plus de 3 kg pour la taille des artères et la taille des dispositifs usuellement utilisés chez l’humain.