Evaluation de dispositifs médicaux dans un modèle d’occlusion artérielle chronique chez le lapin

Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire

Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.

Décrire les objectifs du projet.

Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel

Les maladies artérielles occlusives chroniques, en particulier les Occlusions Totales Chroniques , représentent un problème de santé majeur dans le domaine cardiovasculaire. Elles sont associées à une morbidité importante et à une réduction de la qualité de vie des patients. Le traitement endovasculaire (à l’intérieur du vaisseau artériel) de ces lésions demeure complexe, avec des taux d’échec encore significatifs en raison de la difficulté à franchir l’occlusion. Cette limitation a conduit au développement de nouveaux dispositifs médicaux conçus pour améliorer le franchissement (le passage d Livad037u dispositif médical à travers l’occlusion), réduire les complications et optimiser la sécurité des interventions. L’évaluation non clinique de ces dispositifs est une étape essentielle avant leur utilisation clinique, afin de garantir leur efficacité et leur innocuité dans des conditions expérimentales reproduisant la pathologie humaine. Le besoin en modèles animaux adaptés et fiables est donc particulièrement important pour accompagner l’innovation dans ce domaine. L’objectif principal du projet est d’évaluer la performance de guides endovasculaires destinés au traitement des occlusions artérielles chroniques, en comparant leur capacité à franchir des lésions occlusives de manière strictement intraluminale (à l’intérieur du vaisseau) avec une sortie après l’occlusion contrôlée (sans sortie du dispositif par percée du vaisseau). La confirmation repose à la fois sur l’imagerie échographique lors de l’intervention et sur l’analyse des tissus. Ce critère constitue un paramètre clé de succès car il conditionne la réussite d’une procédure de recanalisation (débouchage du vaisseau) sans complication majeure. Les objectifs secondaires incluent la mesure du temps nécessaire pour franchir l’occlusion, l’évaluation de paramètres opératoires spécifiques à chaque dispositif, ainsi que l’analyse échographique de la trajectoire à l’intérieur du vaisseau et de l’absence de sortie du vaisseau. Ce projet vise donc à valider un modèle expérimental pertinent d’occlusion artérielle chronique chez le lapin, modèle déjà largement reconnu pour les études vasculaires en raison de la compatibilité de ses artères avec les guides coronaires humains.

Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?

Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel

Les occlusions artérielles chroniques constituent une pathologie fréquente et difficile à traiter, caractérisée par la présence de lésions fibro-thrombotiques résistantes au franchissement par les techniques conventionnelles. Le succès de la recanalisation dépend en grande partie de la capacité des dispositifs à progresser de manière intraluminale, condition essentielle pour restaurer le flux sanguin tout en limitant le risque de complications. L’apparition de nouveaux systèmes conçus spécifiquement pour améliorer cette étape critique représente un axe majeur d’innovation, susceptible de transformer la prise en charge des patients atteints de maladies cardiovasculaires occlusives. À court terme, le projet permettra de développer et de valider un modèle expérimental pertinent d’occlusion artérielle chronique chez le lapin, adapté à l’évaluation de dispositifs innovants de franchissement. Ce modèle offrira une plateforme non clinique standardisée, permettant de caractériser finement la performance et la sécurité des guides testés. Les données obtenues fourniront des informations essentielles sur les paramètres opératoires, les profils d’imagerie et la qualité du franchissement. Cette étape contribuera directement à l’optimisation des dispositifs, en identifiant leurs points forts et leurs limites dans des conditions proches de la réalité clinique. Le bénéfice immédiat est donc la mise à disposition d’un outil robuste de sélection et d’amélioration des systèmes endovasculaires en développement. À long terme, le projet devrait transformer le domaine des dispositifs médicaux cardiovasculaires en validant un modèle fiable et en générant des données comparatives qui accéléreront le développement de technologies de nouvelle génération, à la fois plus sûres et efficaces. Pour les patients souffrant de pathologies occlusives, cela se traduira par des traitements plus performants, une restauration améliorée de la perfusion tissulaire, et une réduction des symptômes. De plus, il y aura moins besoin de recourir à des procédures invasives alternatives, ce qui contribuera globalement à améliorer la qualité de vie des patients en diminuant la douleur et l’anxiété liées aux traitements lourds. Ces avancées pourraient également signifier une récupération plus rapide et un retour à des activités normales plus tôt, favorisant un quotidien plus actif et moins limité par la maladie.

Nuisances prévues, selon le laboratoire

Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.

À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?

Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel

Dans une procédure (étude ex vivo), les interventions consistent en une anesthésie générale préalable, suivie de prélèvements de segments artériels. Chaque animal subit une seule anesthésie d’une durée d’environ 30 à 45 minutes. Aucune procédure sur animal vigile n’est prévue. Les animaux sont euthanasiés en fin d’anesthésie par surdose barbiturique. Dans une autre procédure séparée (étude pilote in vivo, suivi 2 à 8 semaines), les animaux subissent une anesthésie générale pour la chirurgie d’induction de l’occlusion artérielle (durée environ 60 à 90 minutes). L’acte comprend une incision chirurgicale, la manipulation artérielle et la pose de gel occlusif, suivies de sutures cutanées. Tous les gestes sont réalisés sous anesthésie générale avec analgésie per- et post-opératoire. Pendant la phase de suivi, les animaux sont soumis à un examen échographique sous anesthésie légère par isoflurane à trois ou quatre reprises selon la durée du suivi (séances de 15 à 20 minutes). Des contrôles cliniques (poids, score de bien-être, appétit, mobilité) sont réalisés quotidiennement sur animaux vigiles, mais sans gestes invasifs. À la fin du protocole, les animaux sont ré-anesthésiés pour l’intervention instrumentale simulant la procédure endovasculaire (durée environ 60 minutes), suivie immédiatement d’une euthanasie sans réveil. Dans une dernière procédure (étude principale, suivi 2 à 8 semaines), les mêmes étapes sont reproduites avec un effectif d’animaux élargi. Chaque animal subit une chirurgie initiale sous anesthésie générale (60–90 minutes). Durant la période de suivi, les animaux bénéficient d’un examen échographique toutes les deux semaines (soit trois à quatre séances selon la durée du suivi), sous anesthésie gazeuse courte (15 minutes environ). Chaque semaine, un prélèvement sanguin est effectué sur l’oreille, sur animal vigile mais sous contention douce, représentant 2 à 8 prélèvements par animal selon la durée. Les animaux reçoivent une alimentation adaptée enrichie en cholestérol durant toute la phase de suivi. En fin de protocole, l’intervention instrumentale est réalisée sous anesthésie générale (environ 60 minutes), avec anticoagulation systématique, suivie d’une euthanasie programmée par surdose anesthésique.

Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?

Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel

Les nuisances attendues dans ce projet proviennent de deux phases distinctes : la chirurgie d’induction de l’occlusion artérielle chronique (pour toutes les procédures) et la période de suivi précédant l’intervention expérimentale (procédures 2 et 3 seulement). La chirurgie d’induction comporte des incisions cutanées et une manipulation vasculaire, sources potentielles de douleur locale et d’inconfort immédiat. Une analgésie systématique est prévue afin de limiter ces effets, associés à une surveillance post-opératoire rapprochée. Les animaux peuvent présenter dans les premiers jours une baisse d’activité, une baisse d’appétit ou une perte de poids limité. Les complications possibles incluent un hématome, une réaction inflammatoire locale ou une altération transitoire de la mobilité en lien avec la cicatrisation chirurgicale. Ces phénomènes sont attendus dans la période immédiate mais doivent s’estomper progressivement dans les jours suivant l’intervention. Pendant la phase d’organisation de l’occlusion, les animaux restent hébergés en conditions standards et conservent une mobilité normale.Une collerette est posée chez les animaux pour une durée d’une semaine maximum afin d’éviter les morsures de plaies. L’artère occluse peut provoquer une modification locale du flux sanguin, mais les artères collatérales du lapin limitent les conséquences cliniques systémiques. Aucune ischémie douloureuse ou handicap fonctionnel majeur n’est attendu. Une alimentation enrichie en cholestérol pourra être offerte aux animaux (0.1 à 2 % de cholestérol) afin d’accélérer le processus d’occlusion, mais ce régime est généralement bien toléré par les animaux. Dans le cas rare où un animal développerait une complication sévère (nécrose distale, perte de poids importante, apathie persistante), un critère d’arrêt immédiat avec mise à mort sera appliqué. Au moment de l’étude interventionnelle, les nuisances sont liées à une anesthésie générale, une nouvelle exposition vasculaire et la manipulation intraluminale des guides. Ces gestes peuvent entraîner des dissections, microperforations ou extravasations. Si ces événements survenaient dans un cadre avec réveil, ils seraient sources de douleur et de dysfonction vasculaire, mais dans le protocole, la mise à mort est pratiquée immédiatement après la phase interventionnelle, ce qui empêche toute souffrance prolongée.

Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.

Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel

Tous les animaux seront mis à mort à la fin de chaque procédure. La mise à mort des animaux est indispensable car le prélèvement des tissus (prélèvement des artères) est très invasif et des analyses microscopiques importantes doivent être effectuées.

Application de la règle des "3R", selon le laboratoire

Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.

1. Remplacement

Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel

Le développement de nouveaux dispositifs médicaux destinés au traitement des occlusions artérielles chroniques nécessite une évaluation rigoureuse de leur faisabilité, de leur efficacité et de leur sécurité. Le recours à l’animal vivant est ici indispensable car il permet de reproduire la complexité d’un environnement vasculaire physiologique, incluant la dynamique du flux sanguin, la réactivité de la paroi artérielle, la formation d’un thrombus organisé et la cicatrisation tissulaire. Ces paramètres conditionnent directement le comportement des guides endo-vasculaires et ne peuvent être simulés de façon fiable par des modèles inertes ou in vitro. Des alternatives non animales existent, notamment les bancs de tests mécaniques, les fantômes vasculaires imprimés en 3D ou les systèmes de circulation artificielle. Ces approches offrent un intérêt certain pour évaluer des paramètres physiques simples tels que la maniabilité d’un dispositif, sa flexibilité ou son rayon de courbure. Elles sont utilisées en amont du projet pour valider les caractéristiques techniques de base des guides. Toutefois, elles ne reproduisent ni la structure histologique complexe d’une occlusion fibro-thrombotique, ni les phénomènes biologiques associés tels que l’inflammation, le remodelage vasculaire ou la résistance pariétale. De plus, elles ne permettent pas de tester la sécurité d’utilisation, en particulier le risque de perforation ou de dissection, qui dépend de la réponse des tissus vivants. Les modèles ex vivo, utilisant des segments artériels isolés, représentent une étape utile pour optimiser certains gestes et standardiser les protocoles. Ils ont d’ailleurs été intégrés dans le projet comme phase préliminaire afin de réduire l’exposition des animaux vivants. Cependant, ces préparations ne permettent pas de reproduire durablement la perméabilité, la pression pulsatile ni les réactions cellulaires et inflammatoires essentielles à la formation d’une occlusion chronique stable. Leur pertinence reste donc limitée aux essais techniques de courte durée. En définitive, aucune alternative in vitro ou ex vivo ne permet actuellement de modéliser de manière pertinente les conditions réelles d’une occlusion artérielle chronique, ni de fournir les données fiables nécessaires pour valider des dispositifs médicaux destinés à l’usage clinique. L’utilisation d’animaux vivants est donc indispensable pour atteindre les objectifs scientifiques du projet.

2. Réduction

Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel

La stratégie de réduction du nombre d’animaux dans ce projet repose sur une conception rigoureuse des protocoles expérimentaux et sur l’utilisation de méthodes complémentaires permettant de maximiser l’information recueillie pour chaque individu. Le recours à l’imagerie in vivo est central puisqu’il offre la possibilité de suivre l’évolution des lésions sur une même artère au cours du temps sans devoir mettre à mort l’animal à chaque étape d’analyse. Cela permet de réduire considérablement le nombre d’animaux nécessaires en remplaçant des cohortes entières de points terminaux par des suivis longitudinaux. La planification des études pilotes vise également à limiter le nombre d’animaux en testant les paramètres chirurgicaux et analytiques sur un groupe restreint de sujets avant de valider le protocole définitif. L’approche statistique est pensée en amont avec une justification du nombre d’animaux par un calcul de puissance utilisant notamment des tests statistiques adaptés pour la comparaison entre groupes parallèles. Ce calcul permet d’obtenir la taille d’échantillon minimale compatible avec la robustesse scientifique. Le projet prévoit par ailleurs de tirer le maximum d’informations de chaque animal en combinant l’imagerie avec des analyses histologiques ex vivo des mêmes tissus, ce qui évite des répétitions d’expérience. La mutualisation et le partage d’échantillons entre équipes ainsi que l’archivage de données numériques issues des examens d’imagerie contribuent également à limiter l’utilisation d’animaux supplémentaires. Enfin la conception du projet intègre une séquence progressive où les données issues des procédures initiales guident et optimisent les étapes suivantes ce qui réduit le risque de répétitions inutiles ou de perte de données.

3. Raffinement

Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel

La stratégie de raffinement appliquée dans ce projet repose sur une anticipation maximale des sources de nuisance pour les animaux et sur la mise en place de mesures concrètes destinées à améliorer leur bien-être tout au long des procédures. L’induction chirurgicale d’occlusion artérielle sera réalisée sous anesthésie générale avec surveillance étroite de la profondeur anesthésique afin d’éviter toute perception douloureuse. Les animaux bénéficieront systématiquement d’analgésie multimodale adaptée à la durée des effets attendus, avec un relais si nécessaire dans les jours qui suivent. Les soins post-opératoires comprendront une surveillance clinique accrue dans les heures et les jours qui suivent l’intervention avec un suivi des paramètres comportementaux, alimentaires et pondéraux permettant de détecter précocement tout signe d’inconfort. En cas de douleur persistante ou d’altération du comportement, des mesures correctives seront appliquées immédiatement, allant d’un renforcement de l’analgésie à une sortie anticipée de l’étude si le bien-être est compromis. La phase d’hébergement après chirurgie sera optimisée pour réduire le stress et favoriser la récupération. Les animaux seront installés dans des conditions d’enrichissement adaptées (matériaux de nidification, refuges) et manipulés par du personnel formé aux techniques de contention douce afin de limiter les réactions de peur. L’habituation progressive des animaux à certaines manipulations non invasives (comme les examens d’imagerie) contribuera également à réduire le stress au cours des suivis. Les périodes de suivi s’étendant sur plusieurs semaines, un programme de soins vétérinaires réguliers sera mis en place, incluant une évaluation objective du bien-être basée sur des grilles de score cliniques validées. Le projet prévoit aussi une flexibilité méthodologique permettant d’intégrer de nouvelles techniques de raffinement en cours d’étude. Une veille scientifique et réglementaire sera assurée afin d’adopter rapidement des innovations pertinentes, qu’il s’agisse de nouveaux protocoles anesthésiques ou analgésiques, de techniques chirurgicales moins invasives, ou de méthodes d’imagerie réduisant la nécessité de procédures lourdes.

Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.

Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel

Le choix du lapin comme espèce animale est justifié par la taille et l’accessibilité de ses artères périphériques, qui permettent la mise en place de dispositifs d’occlusion et leur suivi longitudinal par imagerie avec une excellente reproductibilité. Le lapin présente par ailleurs une physiologie vasculaire proche de celle de l’Homme, ce qui en fait un modèle reconnu pour l’étude des pathologies artérielles et pour l’évaluation de nouvelles approches endovasculaires. L’utilisation d’animaux de plus petite taille, comme les rongeurs, ne permettrait pas de réaliser ces procédures avec la même précision technique ni d’obtenir des données transposables. Le lapin constitue ainsi un compromis entre pertinence scientifique, faisabilité technique et limitation du nombre d’animaux, garantissant la validité des résultats obtenus dans le cadre de ce projet. L’espèce choisie est le lapin New Zealand White, utilisé exclusivement au stade adulte au delà de 6 semaines d’âge. Le recours au stade adulte s’impose pour des raisons scientifiques précises : la taille des artères fémorales chez l’adulte (2 à 3,5 kg) est compatible avec l’utilisation de guides 0.014’’ (soit 0,36mm) et de dispositifs destinés à une transposition clinique humaine. Le choix du lapin adulte permet donc de disposer d’un modèle dont la morphologie et la réactivité vasculaire sont proches de la situation pathologique humaine étudiée, tout en assurant une reproductibilité optimale et en limitant le nombre d’animaux nécessaires.