Phénotypage comportemental d’un nouveau modèle murin pour la schizophrénie

Notre projet cherche à mieux comprendre les mécanismes du cerveau impliqués dans la schizophrénie, une maladie psychiatrique complexe qui touche environ 1 % de la population. Cette pathologie se manifeste par deux grands types de symptômes : • les symptômes positifs, comme les hallucinations, les délires ou les troubles de la pensée ; • et les symptômes négatifs, tels que la perte de plaisir (anhédonie), la dépression, le retrait social ou les difficultés de concentration et de mémoire. De nombreuses études montrent que la schizophrénie serait liée à un mauvais fonctionnement de la communication chimique des neurones. Notre recherche s’intéresse à une protéine particulière, qui joue un rôle clé dans le stockage et la libération des messagers chimiques. Si cette protéine fonctionne mal, la communication entre les neurones devient désorganisée, ce qui pourrait contribuer à certains symptômes de la schizophrénie. Pour explorer cette hypothèse, nous utilisons une lignée de souris dépourvues de cette protéine, afin d’étudier comment cette absence modifie leur comportement. Nous mesurons notamment des paramètres liés à l’anxiété, la motivation, la dépression, la sociabilité, la mémoire et l’activité locomotrice, qui peuvent être altérés chez les patients schizophrènes. Certaines de ces évaluations sont déjà commencées sur un autre modèle murin proche, mais nous devrons les valider spécifiquement sur la souche utilisée (CD1), de par la spécialité scientifique et technique de l’équipe de recherche qui va l’utiliser. La caractérisation du comportement de ces souris est nécessaire car le fond génétique peut influencer les résultats et elle permettra d’avoir des connaissances approfondies des symptômes associés au manque de communication neuronal, liée à l’absence de la protéine étudiée. A terme, nous disposerons d’un modèle expérimental complet et pertinent pour tester de nouvelles approches thérapeutiques liées aux maladies psychiatriques

Les résultats attendus permettront de mieux relier les phénomènes biologiques observés au niveau cellulaire aux comportements mesurés chez l’animal, ouvrant la voie à une approche plus intégrée du fonctionnement cérébral. Ce travail contribuera à la création d’un modèle expérimental de référence, utile pour tester de nouvelles hypothèses et évaluer des traitements innovants ciblant les déséquilibres de la transmission nerveuse. À long terme, ces recherches aideront à mieux comprendre les bases cérébrales des troubles psychiatriques chroniques et à favoriser le développement de thérapies plus efficaces et mieux ciblées, offrant de nouvelles perspectives pour les patients souffrant de schizophrénie ou de pathologies apparentées.

Les animaux seront soumis à des tests comportementaux destinés à évaluer les performances sociales, cognitives et émotionnelles dans le modèle de souris invalidées pour un gène potentiellement impliqué dans la schizophrénie. Chaque test dure entre 5 minutes à 1 nuit par session, selon la nature de la tâche, et peut s’étendre sur 1 à 4 jours consécutifs pour les épreuves nécessitant une phase d’apprentissage ou de conditionnement. Une période minimale de 48h sépare deux tests successifs pour éviter toute fatigue ou interférence comportementale. Chaque souris réalisera un maximum de 8 tests comportementaux répartis sur une durée de 7 semaines, pour un temps cumulé d’observation inférieur à 90 minutes par animal. Une partie des animaux recevra un traitement pharmacologique, 10 à 30 minutes avant le test.

D’après les données disponibles dans la littérature et les observations préliminaires, l’invalidation du gène peut induire des crises d’épilepsie occasionnelles après l’âge de 12 semaines et aussi des troubles émotionnels ou sociaux, tels qu’une augmentation de l’anxiété, une réduction de la sociabilité ou des signes de type dépressif. Les animaux seront soumis à différentes sessions de tests d’une durée comprise entre 5 minutes à 1 nuit, espacées d’au moins 48 heures pour limiter la fatigue et le stress cumulés. Ces tests peuvent générer des stress légers à modérés, liés à l’exposition temporaire à la lumière, la découverte d’un nouvel environnement ou de l’inconfort et de la résignation. Certains tests nécessiteront une mise en cage individuelle temporairement (12 h nocturne ou 24h) afin de mesurer les consommations individuelles de boisson, la préférence sociale ou les comportements compulsifs. Un des tests comprendra un jeûne limité à 24 heures, strictement encadré, avec contrôle du poids (perte inférieure à 10 %) et réalimentation immédiate après le test. Les injections ponctuelles réalisées uniquement sur certains animaux (solution saline ou molécules de référence) peuvent induire un inconfort, voir douleur aigûe légère au moment de l’administration, de courte durée, ainsi que des effets pharmacologiques attendus (légère sédation ou hyperactivité, retrait social, des modifications des perceptions sensori-motrices ou une modification du niveau d’anxiété). Ces effets sont réversibles en moins d’une heure.

Toutes les procédures : Les animaux sont mis à mort en fin de procédure afin de réaliser des analyses post-mortem des tissus nerveux.

La souris constitue le modèle le plus pertinent pour cette étude, car le gène d’intérêt, dont nous souhaitons caractériser les effets comportementaux associés à des troubles psychiatriques de type schizophrénique, n’est actuellement inactivé que chez cette espèce. L’utilisation d’un autre modèle n’est donc pas possible à ce stade. Des animaux âgés d’au moins 6 semaines, dont le poids est supérieur à 20 g, seront utilisés afin de garantir la maturité complète des systèmes neurobiologiques nécessaires à l’étude. Les tests comportementaux seront réalisés de préférence entre 6 et 12 semaines d’âge, période précédant l’apparition potentielle des crises épileptiques observées chez certains animaux à partir de 13 semaines.