Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 14/11/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-121458)
Caractériser la pharmacocinétique de produits en vue d’une autorisation de mise sur le marché : 72 furets vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à la fin pour quantifier ces produits dans leurs organes. Chaque animal reçoit jusqu’à trois administrations, par voie intraveineuse, intratrachéale, intranasale ou orale, puis subit jusqu’à vingt prélèvements sanguins sous anesthésie sur cinq mois et jusqu’à cinq lavages broncho-alvéolaires de vingt minutes. Les furets sont mis à jeun deux à cinq heures avant chaque anesthésie pour limiter les vomissements. Le porteur justifie l’espèce par sa proximité pulmonaire avec l’humain et par la recommandation de tester sur un rongeur et un non-rongeur, et résume les bénéfices attendus en une phrase, contribuer au développement et « éventuellement » à la mise sur le marché de nouveaux produits.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un produit (médicament, agent de contraste…) nécessite au préalable de caractériser notamment sa pharmacocinétique (PK) et sa pharmacodynamique (PD). La pharmacocinétique consiste à évaluer l’absorption, la diffusion, la métabolisation et l’excrétion du produit par l’organisme. Elle permet notamment d’améliorer les dosages et la posologie du produit par l’étude de sa concentration sanguine au cours du temps. Elle permet également de déterminer les voies d’administrations optimales selon la métabolisation du produit dans l’organisme. La pharmacodynamique consiste quant à elle à évaluer les effets du produit sur l’organisme. Ce projet a pour objectif de caractériser la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de produits après administration chez le furet.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet contribuera au développement et éventuellement à la mise sur le marché de nouveaux produits.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux recevront une injection de produit en dose unique ou répétée (maximum 3 administrations) par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, intrapéritonéale, intratrachéale, intranasale ou pers os. Ces administrations seront réalisées en moins de 1 minute sur animaux vigiles ou en environ 10 minutes sur animaux anesthésiés. Des prélèvements sanguins seront réalisés sur animaux anesthésiés au maximum 8 fois pour des études courtes (moins de 2 semaines) et au maximum 20 fois pour des étude longues (5 mois). Un prélèvement s’effectue en moyenne en 1 à 2 minutes soit 10 minutes au total en comprenant le temps d’anesthésie volatile. Des lavages broncho-alvéolaires pourront être réalisés sur animaux anesthésiés au maximum 5 fois. Ces lavages s’effectuent en moyenne en 20 minutes avec le temps d’anesthésie. L’ensemble des prélèvements seront réalisés autant que possible lors d’une même anesthésie. Pour limiter le risque de vomissements, les animaux seront mis à jeun entre 2 et 5h avant chaque anesthésie.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les animaux seront manipulés régulièrement pour différents actes avec ou sans anesthésie susceptibles d’induire un stress : pesées, suivi clinique, mise à jeun, administration des produits, prélèvements de sang et lavages broncho-alvéolaire. Les animaux pourront présenter des réactions différentes selon les produits testés et selon les voies d’administration, pouvant entrainer l’apparition de signes cliniques (risque de pertes de poids liées aux éventuelles anesthésies répétées, inflammation locale des sites d’injection).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
L’ensemble des animaux seront euthanasiés afin de réaliser des prélèvements d’organes dans le but de réaliser la quantification ex-vivo des produits par différentes analyses.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le recours à l’expérimentation animale est nécessaire afin de pouvoir caractériser la pharmacocinétique et notamment la biodistribution d’un produit dans un organisme entier vivant (modélisation d’une situation clinique). Actuellement, il n’existe pas de méthode alternative permettant de modéliser de manière fiable la biodistribution d’un produit dans un organisme vivant.
2. Réduction
Cette étude a fait l’objet d’une réflexion étayée par des connaissances statistiques et des données de la littérature scientifique afin de réduire au maximum le nombre d’animaux utilisés. Toutefois, pour obtenir des résultats statistiquement exploitables permettant d’évaluer la biodistribution du traitement testé, des groupes de minimum 6 animaux seront utilisés. Si nécessaire, lors de phases amont, des études pilotes pourront être réalisées sur un nombre limité d’animaux (3 par groupe minimum). Afin de limiter le nombre d’animaux utilisé lors de ce projet, les analyses seront réalisées également en amont de l’administration des produits afin que chaque animal soit son propre contrôle.
3. Raffinement
Une période d’acclimatation de 2 semaines minimum sera respectée durant laquelle une période d’habituation pourra être mise en place si nécessaire. Cette phase consiste à caresser, porter et faire rentrer les animaux dans la boîte d’induction d’anesthésie qui sera ensuite utilisée lors des anesthésies pour les actes techniques. Les 3 premiers jours, les animaux ne seront pas stimulés pour s’habituer aux locaux et au personnel. Avant le démarrage de l’étude, le vétérinaire assurera une visite de contrôle clinique. Les animaux seront hébergés en groupes avec des enrichissements et appropriés à leurs besoins (distinction stricte entre les aires de repos avec des panières et linges permettant la nidation et des zones où ils pourront faire leurs besoins). Des hamacs comme aires de repos en hauteur et des jeux comme des balles avec des clochettes à l’intérieur, des hochets avec des objets à l’intérieur émettant du bruit à la manipulation, des tubes PVC organisés en un réseau à sorties multiples et servant également de cachettes pour les furets seront ajoutés au parc ou cages d’hébergement. Une alternance des jouets pour stimuler l’intérêt des animaux sera respectée afin d’éviter l’ennui. Un temps de jeux quotidiens (hors weekend et jours fériés) de 15 à 30 minutes avec les animaliers, en particulier ceux réalisant les soins quotidiens des animaux, sera également respecté pour habituer progressivement les animaux au contact humain et diminuer le stress lors des manipulations. Les animaux seront observés quotidiennement et ce depuis leur arrivée jusqu’à leur euthanasie. De plus, durant l’étude, le poids des animaux sera mesuré régulièrement (a minima une fois par semaine), accompagné d’un suivi clinique plus précis basée sur une grille de scoring (comportement général, écoulements nasaux et oculaires, aspect du pelage, difficultés respiratoires, aspect des muqueuses). En cas d’apparition de signes cliniques anormaux, des examens cliniques approfondis pourront également être réalisés par un vétérinaire responsable du suivi. Les signes cliniques observés seront pris en charge (injection de fluides, analgésiques, antibiotiques, etc…) dans la mesure où les actions n’interfèrent pas avec les produits injectés. Enfin, le personnel réalisant les actes sera habilité, formé et expérimenté.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le modèle furet a été choisi car il constitue un modèle plus proche de l’homme que la souris à la fois sur le plan anatomique et au niveau physiologique et particulièrement pulmonaire. Cela en fait une espèce particulièrement pertinente pour l’étude de composés à visée thérapeutique ciblant les maladies respiratoires, permettant une meilleure transposition des résultats précliniques vers l’homme. De plus, il est souvent utilisé comme modèle préclinique intermédiaire permettant de conforter des résultats préliminaires obtenus en modèle souris qui est souvent un prérequis des agences réglementaires pour mieux prédire la biodistribution humaine et évitant ainsi le recours aux primates non-humains. Il est également fortement recommandé de réaliser les études de PK/PD sur deux espèces : rongeur et non-rongeur. Par ailleurs, ce modèle a l’avantage d’être plus grand qu’une souris permettant ainsi de réaliser des prélèvements tels que les prélèvements sanguins de façon plus fréquentes et en plus grandes quantités. Les animaux sélectionnés pour ce projet seront âgés au minimum de 3 mois correspondant au début du stade adulte.