Intérêt d’associer activité physique et antipsychotique (aripiprazole) dans un modèle murin de schizophrénie

La schizophrénie est une pathologie psychiatrique fréquente (1% de la population), qui regroupe des troubles multiples, liés à la pathologie elle-même, au style de vie des patients mais aussi aux traitements et au caractère chronique de leur prise. Hormis les troubles directement liés à la pathologie, le style de vie des patients fait souvent empirer la situation (sédentarité, hygiène négligée, troubles du sommeil, mauvaise alimentation…). S’ajoutent à cela les effets indésirables et inévitables des traitements, qui sont généralement des traitements à vie. De façon très intéressante, la plupart de ces problèmes peuvent être en partie contrebalancés par l’activité physique, reconnue pour être un moyen non-pharmacologique très puissant pour améliorer la santé, non seulement physique mais aussi mentale. De plus en plus d’études révèlent que l’activité physique stimule les fonctions cérébrales en augmentant notamment le nombre de cellules gliales, de neurones, de synapses, et de dendrites, et de vaisseaux sanguins. De tels effets sont associés à une amélioration de la cognition et à une augmentation de la résistance au stress, aussi bien chez l’homme que chez l’animal. L’objectif de ce projet est d’une part, d’approfondir dans des modèles murins de schizophrénie l’impact d’un protocole d’entraînement physique sur l’efficacité et la tolérance d’un traitement chronique par l’aripiprazole (antipsychotique le plus prescrit en France) et d’autre part d’appréhender les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à ces modulations physiologiques. Il s’organise en 2 parties. La première vise à développer un système innovant de suivi de l’activité physique volontaire chez des souris ne nécessitant pas d’isoler les animaux. Il sera d’abord testé chez des souris saines puis chez un modèle animal de schizophrénie (délétion du gène de la sérine racémase), connu pour son hyperactivité. La seconde partie est dédiée au traitement chronique, soit par l’aripiprazole, soit par l’entraînement physique ou les deux, d’un modèle animal de schizophrénie induit par l’administration subchronique de phencyclidine.

Ce projet préclinique s’inscrit en parallèle d’un essai clinique visant à démontrer les effets bénéfiques de l’activité physique adaptée chez les patients souffrant de schizophrénie. Les données recueillies chez l’animal permettront d’apporter des arguments scientifiques supplémentaires sur les bienfaits de l’activité physique sur le cerveau et sur la prévention des effets secondaires des antipsychotiques. La réalisation de ce programme permettra d’affiner la connaissance des mécanismes d’une part, sous tendant les effets bénéfiques de l’activité physique sur les altérations comportementales, anatomiques, électrophysiologiques et neurobiologiques en lien avec la schizophrénie et d’autre part, d’approfondir les mécanismes d’action synergique entre une telle activité physique et un traitement pharmacologique dans ce contexte. Il permettra enfin de développer de nouveaux outils pour le suivi d’activité physique (roues), avec des applications potentielles dans d’autres pathologies.

Dans la première partie du projet, les animaux seront soumis à un suivi d’activité dans les roues durant 3 semaines. Dans la seconde partie du projet, les animaux seront soumis à environ 3 mois de suivi, avec 3 semaines d’induction du modèle, 7 semaines de traitements et 1 mois de tests comportementaux. Le modèle consiste en l’injection sous cutanée (durée : 1 minute) quotidienne d’un psychotrope durant 14 jours consécutifs. Le traitement consiste en l’administration d’un antipsychotique dans l’eau de boisson avec ou sans activité physique (roue). Pendant cette période, 2 sessions d’imagerie d’une heure maximum seront réalisées (anesthésie générale). Des séries de tests comportementaux seront ensuite réalisés, dont une majorité directement dans la cage d’hébergement (Intelllicage). L’inhibition du réflexe de sursaut sera évaluée en une seule session d’une durée d’environ 25 min pour chaque souris. La sociabilité de l’animal sera évaluée lors d’une session de 10 minutes. Enfin, une partie des souris seront mises à mort par la méthode de perfusion/fixation qui dure environ 15 minutes.

Pour les 2 parties du projet, l’utilisation d’isoflurane par voie inhalée pour l’anesthésie est à prendre en considération par son effet relativement désagréable durant quelques instants au niveau des muqueuses, et par la perte de connaissance qu’il induit. Pour la seconde partie du projet, s’ajoutent les nuisances liées au modèle animal et aux évaluations. Pour le modèle « PCP », outre les aspects stressants des injections quotidiennes de phencyclidine (PCP) (durée d’injection : environ 1 minute), ces administrations induisent des modifications comportementales qui miment certains symptômes rencontrés dans la schizophrénie (hyperlocomotion, troubles sociaux, troubles de mémoire, etc.) et qui sont la base du modèle de cette pathologie. Il ne s’agit pas à proprement parler de douleur mais d’une certaine déstabilisation du fonctionnement du cerveau qui peut induire une certaine angoisse. Le traitement antipsychotique n’a pas d’effet aigu notable et l’imagerie est réalisée sous anesthésie générale (1 heure maximum par session). Enfin, un certain niveau de stress sera possiblement lié aux tests comportementaux qui seront réalisés. Les évaluations comportementales en Intellicage sont en majorité des tests d’activité spontanée qui ne sont pas décrits pour induire un stress marqué. Seuls les tests d’impulsivité et la limitation temporelle de l’accès à l’eau peuvent induire un certain stress mais pas de douleur. Pour les autres tests, celui de l’inhibition du réflexe de sursaut peut aussi générer un stress. En effet, les animaux sont placés pour une durée d’environ 30 minutes dans le dispositif et les sons diffusés entraînent des sursauts qui sont mesurés (30 essais).

Les animaux de la première partie du projet pourront tous être réutilisés, de même que les 10 « souris stimulus » utilisées dans le test de sociabilité de la seconde partie du projet. Les autres animaux de la seconde partie du projet seront mis à mort pour réaliser des prélèvements d’échantillons biologiques.

L’espèce choisie est la souris (Mus musculus). Il s’agit comme le rat, d’un animal sur lequel ont été mis au point des modèles de schizophrénie très utiles à la recherche des dysfonctionnements cérébraux liés à cette pathologie. La souris est une espèce plus facile que le rat à maintenir, en termes de coût et de place. Son comportement est bien connu et détaillé dans la littérature et sa proximité génétique avec l’espèce humaine permet d’accéder à des mécanismes cérébraux communs et à des fonctions cognitives et des comportements en beaucoup de points similaires et mesurables (mémoire à court et à long terme, sociabilité, exercice physique, réflexe de sursaut, activité spontanée). Par ailleurs, la sérine racémase ainsi que les cibles pharmacologiques des traitements sont présentes chez l’homme et la souris (récepteurs NMDA pour la PCP et récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques pour l’aripiprazole) et sont caractérisées par une activité fonctionnelle similaires dans les 2 espèces. Les animaux seront utilisés à l’âge adulte (à partir de 8 semaines), à un âge auquel les grands systèmes physiologiques sont matures. Cela correspond à l’âge d’apparition de la pathologie chez les patients.