Etude de la variabilité individuelle au stress et de la réponse aux antidépresseurs dans des modèles murins de stress chronique

Ce projet répond à un besoin urgent de meilleure prise en charge du trouble dépressif majeur. Il repose sur la récente découverte d’un facteur de transcription en tant que nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la dépression qui (i) permet de développer des stratégies innovantes d’identification de biomarqueurs précoces de la réponse, non réponse aux antidépresseurs, (ii) s’appuie sur des mécanismes biologiques robustes, plausibles et novateurs, (iii) sont transposables à la physiopathologie humaine, ainsi qu’aux phases de Recherche et Développement et aux futurs essais cliniques. Les antidépresseurs occupent une place centrale dans la prise en charge de la dépression, grâce à leur accessibilité étendue et à leur efficacité prouvée, qui s’avère similaire d’un médicament à l’autre. En utilisant des antidépresseurs classique, nous voulons vérifier si les biomarqueurs de la réponse au traitement antidépresseur , (i) dépendent des propriétés spécifiques de l’antidépresseur, comme sa capacité à bloquer la recapture d’un neurotransmetteur en particulier, (ii) peuvent être corréler à des modification les fonctions cérébrales impactés par le trouble dépressif majeur, (iii) peuvent être la cible de modification l’expression génétique permettant d’établir un lien entre vulnérabilité ou résilience au stress. Pour mieux refléter la complexité des situations cliniques, nous proposons d’évaluer ces traitements dans des modèles murin de stress chroniques bien établis, intégrant des dimensions physiques, psychologiques et sociales.

Nous déploierons ensuite des efforts de Recherche et Développement auprès des acteurs cliniques, institutionnels et privés. Les résultats à long terme créeraient idéalement une valeur supplémentaire par rapport aux stratégies thérapeutiques existantes avec des approches « complémentaires », un potentiel d’amélioration majeur dans la pharmacologie du trouble dépressif majeur (action rapide, meilleure efficacité). Une prise en charge pharmacologique plus abordable de la dépression signifie (i) une guérison plus précoce réduisant les souffrances et les effets secondaires inutiles, (ii) une amélioration de la qualité de vie des 300 millions de personnes souffrant de dépression dans le monde et de leurs familles, (iii) réduction du fardeau social et des coûts de santé publique.

Une partie des souris subiront une procédure chirurgicale. Les interventions prévues incluent une procédure chirurgicale sous anesthésie générale avec réveil, d’une durée d’environ 20-40minutes ou 3-5 heures par souris, accompagnée d’analgésiques en préopératoire, ainsi que de traitements anti-inflammatoires et analgésiques en postopératoire pendant 1 à 3 jours. Les souris seront soumises à une procédure de stress chronique moyen répétés, consistant en des sessions quotidiennes de 2-3 heures pendant 8-12 semaines. Les animaux stressés recevront une injection quotidienne de l’antidépresseur ou de composés ayant des effets antidépresseurs allant de 1 injection à 60 injections (animal vigile à raison de quelques secondes par animal). Leur état émotionnel d’anxiété/dépression, de nociception et de cognition sera suivi avec tâches comportementales sur animaux vigiles. Ce suivi se fera avec une batterie hebdomadaire de 3 tests répétés 4 fois. La dernière batterie comportementale sera plus complète, elle comportera de 4 à 10 tests et s’étalera sur 1 à deux semaines. Les animaux ayant subis une intervention chirurgicale pour y implanter des électrodes seront suivis avec une batterie comportementale de 5-7 tests répétés en 3 temporalités (avant stress, après stress, après traitement). Leur activité cérébrale sera mesurée en vigile pendant les taches comportementales. La durée d’un test sera de 10 minutes à 1 heure et l’animal effectuera jusqu’à deux tests par jour. Jusqu’à cinq prélèvements sanguins seront effectués sur animal vigile, avec une intervention de moins d’une minute. Chaque prélèvement sanguin sera espacé d’au moins 10-15 jours.

Dans le protocole de stress chronique moyen imprédictible, en plus du stress physique les souris seront soumises de façon répétée à un stress psychologique moyen susceptible de causer des symptômes de dépression, d’anhédonie, d’anxiété, un retrait social chez un sous-groupe d’individus ainsi qu’une perte de qualité de pelage. Ces dimensions seront surveillées. Le prélèvement sanguin peut entrainer une douleur légère et transitoire au moment du prélèvement ainsi qu’un hématome et un saignement incontrôlé. Les injections intrapéritonéales chroniques peuvent provoquer des effets secondaires mineurs, ou inconfort comme une douleur légère et transitoire, voir une irritation locale autour du site d’injection. La chirurgie stéréotaxique peut engendrer dans certains cas une hypothermie ou un arrêt cardio-respiratoire pendant l’anesthésie. Des douleurs post-opératoires ainsi que des risques infectieux sont possibles. Les souris qui seront hébergées individuellement pendant le stress chronique moyen imprédictible pourront montrer une perte du poids (5-10 pourcent), une diminution du toilettage ou une diminution de la locomotion ainsi qu’éventuellement une augmentation de l’anxiété. Cependant, dans nos conditions expérimentales, l’hébergement individuel n’induit ni stéréotypies ni modifications du comportement émotionnel basal. Les tests de comportement ne montrent pas de changements notables mais nous pouvons considérer une certaine fatigue dans le cadre de batteries de plusieurs tests qui seront répétées au cours du protocole de stress et du traitement antidépresseur.

L’euthanasie de l’ensemble des animaux est requise. Pour une grande partie des animaux du sang, leurs cerveaux et des organes périphériques seront récoltés en vue de procéder à des analyses de biologie moléculaire ou d’anatomie/imagerie et, où chaque animal représente un individu unique.

L’anatomie et la physiologie de la souris sont suffisamment complexes pour modéliser de nombreux aspects de la biologie humaine. Par ailleurs, il existe beaucoup d’endophénotypes de la dépression clairement établis chez la souris. En effet, l’intérêt croissant pour la souris comme modèle a alimenté le développement de techniques sophistiquées pour l’étude des gènes dans le cerveau permettant l’identification de biomarqueurs de la réponse au traitement. Expériences chez des animaux adultes : Les souris tests seront réceptionnés à l’âge de 6-7 semaines puis utilisés en procédure à l’âge adultes (âge entre 8 et 16 semaines). Cette partie du projet s’intéresse à la pathogenèse et la thérapeutique des troubles affectifs à l’âge adulte en prenant en compte la variabilité individuelle et le dimorphisme sexuel.