Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 04/08/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-162196)
Pour tester si un chélateur pris par voie orale élimine mieux le plutonium que le traitement actuel par injection, 182 rats vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à l’issue pour mesurer le plutonium retenu dans leurs tissus. 112 d’entre eux reçoivent le plutonium par instillation dans la trachée sous anesthésie, 70 par injection, et 16 subissent dix-huit gavages, trois fois par semaine pendant six semaines. 142 rats séjournent seuls en cage à métabolisme, sur grille et sans litière, de un à trois jours par séjour et jusqu’à trois séjours pour certains, pour la collecte de leurs urines et de leurs selles. Le porteur attend une irritation de la trachée et une altération des cordes vocales après l’instillation, et écrit que le bénéfice pour les travailleurs du nucléaire contaminés « pourrait être à moyen terme ».
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
En France, le plutonium (Pu) formé au sein d’un réacteur nucléaire est extrait du combustible d’uranium (U) usagé, pour le recycler dans un nouveau combustible mêlant U et Pu. Lors du procédé, des travailleurs peuvent accidentellement inhaler ce Pu en cas de rupture de confinement. La rétention corporelle d’un tel métal radiotoxique conduit alors à un risque sanitaire, comme le développement d’un cancer pulmonaire à long terme. Afin de limiter celui-ci, la seule stratégie est de stimuler la décorporation du Pu, c’est-à-dire de limiter ses dépôts tissulaires et favoriser son élimination corporelle. Pour cela, le complexant DTPA est administré chez le patient contaminé, afin qu’il se lie au Pu et l’élimine facilement et rapidement par les voies naturelles. Néanmoins, un tel traitement est perfectible : le DTPA a une action limitée, et son mode d’administration par intraveineuse est souvent incompatible avec un traitement répété au long cours qui s’avère parfois nécessaire. L’objectif général des études est d’améliorer ce traitement de décorporation des travailleurs du nucléaire ayant accidentellement été exposés à des composés de Pu. Aux Etats-Unis, une forme orale du complexant LiHOPO est en cours d’essais cliniques. Précisons qu’une autorisation de mise sur le marché américain d’un tel médicament prouvera son potentiel intérêt, mais ne permettra pas d’obtenir son autorisation ou sa disponibilité sur le marché français. Par ailleurs, alors que l’exposition pulmonaire au Pu est l’une des deux voies principales rencontrées chez le travailleur du nucléaire, les études pré-cliniques américaines n’ont pas testé l’efficacité du LiHOPO dans ce contexte. L’objectif du présent projet est d’évaluer l’intérêt d’une prise orale de LiHOPO dans le traitement de décorporation d’une exposition pulmonaire au Pu, en comparaison du traitement actuel par le DTPA. Différents protocoles de traitements devront être testés pour simuler des situations de prise en charge médicale ou des protocoles décorporants déjà appliqués chez l’être humain, et pour aider à interpréter les observations faites chez les travailleurs traités suite à ces protocoles. Les expérimentations seront menées chez le rat, un modèle animal pertinent qui a alimenté une grande part des précédentes études de décorporation du Pu menées depuis des dizaines d’années. De plus, il est désormais connu que les observations faites chez le rat le sont également chez l’être humain traité au DTPA après exposition au Pu.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les résultats de ce projet permettront de savoir si la prise orale de LiHOPO peut être envisagée pour améliorer le traitement de décorporation de travailleurs du nucléaire exposés au Puou pour la population générale en cas d’exposition suite à un accident nucléaire ou un acte de malveillance. Dans le premier cas, le bénéfice pourrait être à moyen terme. Ils permettront également de mieux définir les compartiments biologiques, i.e. extra- ou intracellulaires, où a lieu la chélation du Pu par le LiHOPO.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
-70 rats seront exposés au plutonium en systémique par injection, sous anesthésie gazeuse (1X,
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Après l’exposition pulmonaire des rats au plutonium en passant par la trachée, une irritation de la trachée, une altération des cordes vocales, une perturbation passagère de la ventilation pulmonaire le temps que le liquide soit absorbé par le tissu pulmonaire peuvent être observées. Il est possible que les sites d’injection soient transitoirement et légèrement douloureux après le réveil des animaux. Néanmoins, cela n’a pas d’impact visible sur leur comportement, prise alimentaire, etc. Les rats hébergés en cage à métabolisme comme en cage conventionnelle évoluent sur une grille et non sur une litière traditionnelle pour rongeurs, pouvant entrainer un inconfort de la marche voire des lésions aux pattes, ce qui n’a jamais été observé jusqu’alors. Un stress des animaux est attendu lors de : -leur manipulation lorsqu’ils sont conscients et vigiles, -leur anesthésie (manipulation + hypothermie) préalable aux actes réalisés lors de leur phase d’inconscience, -leur changement de condition d’hébergement
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Afin d’évaluer l’efficacité des traitements sur la rétention en plutonium dans les différents tissus, un prélèvement de ces tissus est prévu ; nécessitant l’euthanasie des rats.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les expérimentations in vitro sont très utiles pour sélectionner et comparer des complexants qui ont un potentiel d’efficacité pour complexer le plutonium. Des études préliminaires au présent projet seront effectuées sur du sérum commercial pour choisir les doses en LiHOPO à tester, comparativement à la dose en DTPA recommandée chez l’être humain, avant les essais chez l’animal. Néanmoins, une expérimentation in vivo est la seule qui puisse apporter une réponse quant au potentiel décorporant des complexants. En effet, les modèles in vitro ne miment pas la complexité des milieux biologiques, etl’élimination corporelle. Par ailleurs, la biodisponibilité orale du complexant, c’est-à-dire son passage dans le sang, aura une grande importance, ce qui implique le besoin d’une système digestif entier. Le projet nécessite donc l’utilisation d’un modèle animal .
2. Réduction
Les précédentes études du laboratoire montrent que des groupes de 8 rats sont nécessaires pour prouver l’efficacité d’un traitement sur la charge pulmonaire en un métal, après exposition pulmonaire à ce métal. avec des résultats statistiquement valables. Concernant les rats exposés au plutonium puis traités par la même voie d’administration intraveineuse, l’effet du traitement se mesurera essentiellement sur la prévention de la charge osseuse en plutonium. Une analyse statistique détermine que des groupes de 5 animaux permettront de révéler une diminution de la charge osseuse en plutonium.
3. Raffinement
L’instillation intratrachéale (pour administration pulmonaire) et le gavage gastrique (pour administration orale) seront effectués chez des rats pendant leur phase d’inconscience suite à leur exposition à un gaz anesthésiant pour : i) prévenir leur inconfort/sensibilité à la douleur, ii) assurer la reproductibilité de la localisation et de la dose délivrée en cobalt ou expectorant, iii) pour la radioprotection des opérateurs. Ces gestes sont maitrisés au laboratoire et ont apporté leurs preuves pour le confort des rats, comme pour la qualité des résultats. Avant de privilégier le gavage gastrique pour la prise orale des expectorants, des tests d’habituation pour une prise orale volontaire en usant d’un composé appétant ont été effectués. Lors d’un essai dans notre laboratoire, il a été constaté que cette technique était efficace tant que le complexant n’était pas mélangé au composé appétant considéré (sirop de banane). Le gavage gastrique a donc été retenu et sera employé. Il n’est pas traumatique pour l’appareil digestif. Les rats seront hébergés individuellement dans des cages à métabolisme pendant 3 jours consécutifs maximum, ceux-ci pouvant se voir (cage de plastique transparent), s’entendre et se sentir. Une observation quotidienne et une pesée régulière (2X par semaine) des rats seront effectuées pour soulager au plus tôt une éventuelle souffrance avec traitements analgésiques/anti-inflammatoires. Pour estimer objectivement le niveau de souffrance, différents critères seront considérés et évalués selon une grille de scores qui est « ouverte » dès l’apparition d’un premier signe d’inconfort chez un rat.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le rat est retenu pour nos études du fait de la richesse de la littérature dans le domaine de l’exposition à des métaux radioactifs chez cette espèce de rongeur. Sa taille, permet des prélèvements biologiques suffisants pour obtenir des niveaux de métaux mesurables. Les rats en expérimentation seront des animaux adultes, livrés à l’âge de 6 à 8 semaines, et utilisés aux âges de 7 à 9 semaines. Ces choix sont liés à la taille de l’animal, qui reste un compromis entre des poumons suffisamment gros pour tolérer au mieux l’instillation intratrachéale, et une taille des animaux qui n’induit pas un inconfort lors de leur hébergement en cage à métabolisme.