Nouveaux complexes organométalliques en tant que radiosensibilisants dans le traitement de cancers incurables

La combinaison de la chimiothérapie avec la radiothérapie est une stratégie habituelle dans le traitement de certains cancers. Si cette stratégie a fait ses preuves, pour certains cancers le taux de survie globale des patients reste faible, des résistances aux traitements de chimiothérapie apparaissent fréquemment de même que des effets indésirables avec de fortes toxicités secondaires. Nous avons donc développé une nouvelle série de complexes de platine présentant des capacités radiosensibilisantes supérieures au traitement de chimiothérapie de référence. De plus, certains de ces complexes exercent leur effet radiosensibilisant à des doses n’engendrant pas de toxicités ce qui peut constituer un réel bénéfice pour le traitement des patients. Une première étude nous a permis de tester nos complexes sur des lignées de cancer du col de l’utérus, cancer pour lequel les traitements actuels restent insuffisants, en particulier avec le développement des phénomènes de résistance à plusieurs chimiothérapies. Les résultats obtenus in vivo sont très encourageants, nous avons donc étendu notre étude à des lignées de cancer de l’œsophage, dont les traitements actuels sont dans une impasse thérapeutique. Nous avons identifié deux nouveaux complexes qui présentent des activités supérieures à la chimiothérapie de référence in vitro et dont les solubilités sont compatibles avec une étude in vivo. C’est pourquoi nous souhaitons à présent, tester ces complexes in vivo, Cette étude permettra de valider les nouveaux complexes sur des modèles in vivo de tumeurs issues de différentes lignées cellulaires cancéreuses de l’œsophage dans un premier temps. Si les résultats sont positifs, nous envisageons de valider les composés hit sur d’autres modèles de tumeurs issus de lignées cellulaires résistantes à certaines chimiothérapies, telles que les cancers d’ovaires, de poumons, de sein.., après validation in vitro. Cette étude a pour but de déterminer si les complexes choisis pourraient être envisagés comme de potentiels nouveaux médicaments qui, administrés en combinaison avec la radiothérapie, auraient des effets supérieurs aux traitements radiothérapie-chimiothérapie actuellement utilisés.

Les expériences programmées in vivo ont pour but de valider la stratégie de combinaison radiothérapie-chimiothérapie avec de nouveaux complexes métalliques sur les xénogreffes issues de lignées cellulaires commerciales issues de différents cancers dont les traitements actuels chimio/radiothérapie restent insuffisants Ainsi, si cette étude préclinique combinant des deux traitements apporte un effet synergique comparé aux traitements isolés, alors ces complexes pourraient être envisagés dans le cas des cancers de l’œsophage. Ces complexes pourraient également être pertinents sur des modèles tumoraux ayant acquis une résistance au traitement de chimiothérapie de référence et dans le cas d’autres cancers incurables pour lesquels la combinaison chimiothérapie/ radiothérapie est déjà préconisée mais pas assez efficace. A plus long terme, nous pourrons donc envisager de proposer un traitement plus efficace et présentant moins d’effets secondaires aux patients.

Dans un premier lot d’animaux, des cellules tumorales seront injectées en sous-cutané (une fois au cours de l’expérience, durée du geste inférieur à 1 min par souris) sur animal vigile. La croissance des tumeurs est observée par mesure au pied à coulisse deux fois par semaine (durée de la mesure inférieure à 1 min). Lorsque les tumeurs atteignent un volume tumoral seuil, les souris sont placées sous anesthésie générale gazeuse afin de procéder aux différents schémas d’irradiations (durée maximale de 20 min par souris, répétée au maximum 5 fois au cours de l’expérience). Le poids des animaux et la croissance tumorale sont ensuite observés jusqu’à la fin de l’expérience. Dans un second lot d’animaux, des cellules tumorales seront injectées en sous-cutané (une fois au cours de l’expérience, durée du geste inférieur à 1 min par souris) sur animal vigile. La croissance des tumeurs est observée par mesure au pied à coulisse deux fois par semaine (durée de la mesure inférieur à 1 min). Lorsque les tumeurs atteignent un volume tumoral seuil, les composés d’intérêt sont injectés aux souris vigiles, puis elles sont placées sous anesthésie générale gazeuse afin de procéder aux irradiations (dose et fractionnement défini avec le premier lot d’animaux, durée de l’injection des composés inférieur à 1 min, durée de l’irradiation inférieur à 20min). Le poids des animaux et la croissance tumorale sont ensuite observés jusqu’à la fin de l’expérience.

L’inoculation de cellules cancéreuses conduira au développement de tumeurs sous la peau. Pour cette inoculation la gêne occasionnée sera équivalente à celle d’une piqure d’aiguille (gêne de courte durée) Le développement de la tumeur si elle devient trop grosse peut engendrer une gêne lors des déplacements de l’animal. L’administration des traitements peut induire une douleur équivalente à celle d’une piqure d’aiguille (gêne de courte durée). Du stress peut être induit chez l’animal lors de la contention (durée du geste

Les animaux sont mis à mort pour des analyses post-mortem

La souris est un modèle pertinent pour les expériences menées en cancérologie et radiothérapie : les souches sont parfaitement décrites et la parenté biologique des souris avec l’Homme va nous permettre d’obtenir des informations extrapolables à la pratique clinique humaine. Les animaux seront utilisés au stade adulte, car les cancers ciblés se développent chez l’adulte. Les souris Nude arriveront à l’animalerie, âgées de 6 semaines. Après une période d’adaptation de 7 jours à l’animalerie, les animaux seront alors utilisés à l’âge de 8 semaines de manière à favoriser la reproductibilité des résultats.