Effets des inhibiteurs de DYRK1A sur l’inflammation associée au diabète de type 2 chez le rat.

Le diabète de type 2 est une maladie complexe due à une combinaison de facteurs génétiques et de facteurs liés au mode de vie. Parmi ces derniers, on retrouve surtout une alimentation trop riche, le manque d’activité physique et le vieillissement. Dans cette maladie, le taux de sucre dans le sang reste trop élevé sur le long terme. Cela s’explique principalement par deux problèmes : d’une part, le pancréas ne produit pas suffisamment d’insuline, la seule hormone qui réduit le taux de glucose dans le sang, et d’autre part, l’organisme répond moins bien à l’insuline. Lorsque les cellules sont exposées trop longtemps à un excès de sucre, cela provoque des effets nocifs appelés « glucotoxicité ». Ce phénomène endommage de nombreuses cellules de l’organisme, en particulier celles du pancréas qui produisent l’insuline. Il favorise aussi l’apparition d’une inflammation chronique légère mais persistante. Cette inflammation joue un rôle important dans le mauvais fonctionnement des organes impliqués dans la régulation du sucre dans le sang, comme le pancréas et le foie. Ainsi, réduire l’inflammation, notamment au niveau des cellules du pancréas, afin de préserver leur bon fonctionnement, représente une piste à exploiter pour mieux traiter le diabète de type 2. Ce projet se situe dans la continuité des travaux en cours dans notre équipe et vise à explorer les effets de l’inhibition d’une enzyme dans les processus inflammatoires associés aux maladies métaboliques dans un modèle de rat diabétique. Cette étude sera réalisée à la fois chez le mâle et la femelle car il est important de déterminer si le traitement pharmacologique à l’inhibiteur peut améliorer l’état inflammatoire dans les deux sexes. Nous utiliserons le rat sain Wistar (mâle et femelle) comme contrôle.

Le bénéfice majeur de cette étude sera d’identifier les inhibiteurs d’une enzyme comme des candidats prometteurs pour le développement d’une pharmacothérapie ciblée chez les patients atteints de diabète de type 2. Nos travaux précédents ont mis en évidence les effets bénéfiques de ces inhibiteurs sur la prolifération des cellules bêta du pancréas qui sécrètent l’insuline ainsi que sur l’amélioration du métabolisme glucidique. Cette nouvelle étude permettra non seulement d’approfondir la compréhension du rôle de l’enzyme dans les processus inflammatoires associés au diabète, mais également de proposer une stratégie thérapeutique dite « curative » plus globale, visant à limiter la progression de la maladie par la réduction de l’inflammation chronique qui caractérise le diabète de type 2.

Tous les animaux de la procédure 1 (64 rats) et de la procédure 2 (144 rats) subiront un prélèvement de la durée de quelques secondes d’un très petit volume sanguin pour mesurer leur glycémie 1 fois par semaine pendant 5 semaines et 2 prélèvements de 70 microlitres de sang à la queue pour le dosage d’insuline plasmatique (1 prélèvement au début du traitement et 1 prélèvement à la fin du traitement). Ce prélèvement dure moins d’une minute. Tous les animaux de la procédure 1 et 2 subiront des injections répétées de traitement pouvant engendrer une douleur légère (1 fois par jour pendant 5 semaines). Durant les tests métaboliques d’une durée de 2 heures, les animaux de la procédure 1 (64 rats) subiront une injection et 3 prélèvements à la queue de 70 µl de sang pour le dosage de l’insuline plasmatique et/ou la mesure de glycémie (prélèvement de la durée de moins d’une minute).

Notre modèle de rat diabétique présente une augmentation de la consommation hydrique et de l’excrétion urinaire. Cette manifestation est légère chez les femelles et modérée chez les mâles. Les animaux diabétiques présentent une espérance de vie comparable à celle des animaux contrôles non diabétiques et ne nécessitent pas de traitement spécifique pour assurer leur survie. Contrairement aux inhibiteurs « classiques » notre nouvel inhibiteur ne provoque pas d’effets toxiques sur l’ensemble de l’organisme ni sur le système nerveux. L’innocuité de ce produit a été validé dans nos études antérieures dans lesquelles on a effectué des traitements de la même durée sans qu’aucun effet indésirable se manifeste chez ces animaux. Les nuisances attendues pour les animaux sont principalement liées aux manipulations expérimentales. Elles comprennent un inconfort léger et transitoire associé aux injections. Un inconfort ponctuel est également attendu lors des prélèvements sanguins à l’extrémité de la queue. Enfin, la privation alimentaire temporaire préalable aux tests métaboliques est susceptible d’induire un inconfort transitoire, sans conséquence durable pour les animaux.

A l’issue de chaque procédure tous les animaux seront mis à mort pour permettre les prélèvements des tissus d’intérêt

Le modèle Wistar est connu depuis longtemps pour être un bon modèle d’étude de l’obésité et des comorbidités associées telles que le diabète. Notre modèle de rat diabétique est dérivé du rat Wistar et présente spontanément un diabète de type 2 au stade adulte. Les animaux non vertébrés n’ont pas de pancréas organisé comme l’humain et les rongeurs. De ce fait, le choix du rat pour cette étude réside dans les grande similitudes que cette espèces présente dans sa physiologie et physiopathologie avec celle de l’humain. Les animaux seront utilisés à l’âge adulte (entre 3 et 4 mois) car nous étudions les effets de l’inhibition à l’âge adulte, quand le diabète et bien installé.