Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 06/05/2022
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-219650)
12 porcs adultes vont être utilisés, opérés sous anesthésie générale puis tués avant tout réveil. Chaque animal subit une intervention cardiaque d’environ trois heures reproduisant une pose de valve mitrale par voie mini-invasive, pour tester la faisabilité et la sécurité de la technique avant son usage chez l’humain. Le porteur indique qu’aucun calcul statistique n’est prévu et limite la démonstration à douze animaux. Il présente le porc comme le modèle dont l’anatomie cardiaque se rapproche le plus de celle de l’humain.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les valvulopathies sont des maladies cardiaques fréquentes liées au vieillissement de la population. Le traitement consiste à réparer ou remplacer la valve par chirurgie cardiaque. Il s’agit d’une technique lourde. Pour les patients les plus fragiles, des techniques percutanées (techniques réalisées par des gestes opératoires faits par des mini-incisions) sont en cours de développement. Acutellement des sociétés pharmaceutiques proposent d’implanter une nouvelle valve à l’intérieur de l’ancienne (techniques de « Valve-in-valve »). Ces techniques mini-invasives présentent de nombreux intérêts. Il est à noter que la valve aortique est déjà ainsi traitée depuis plusieurs années. Ces techniques ont lieu sous guidage échographique et fluoroscopique. Cependant, ce n’est pas le cas pour la valve mitrale, et comme pour toute bioprothèse, une dégénérescence de cette valve est attendue dans quelques années. Il faudra alors être en mesure de proposer une technique de réparation efficace et mini-invasive aux patients. La faisabilité du traitement de la dégénérescence de la bioprothèse mitrale selon une technique mini-invasive n’a encore jamais été démontrée. L’équipe projet propose ici de faire la preuve de cette faisabilité sur l’animal avant de pouvoir la mettre en application chez l’Homme. L’expérimentation consistera à la réalisation sur un animal de la procédure opératoire de remplacement de la valve cardiaque selon la technique étudiée. Le modèle porc a été choisi car il est le plus proche de l’anatomie cardiaque humainre. Douze animaux seront inclus dans le projet.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Aucun médicament n’est efficace sur l’évolution de la maladie et le traitement consiste en général à mettre en place des prothèses valvulaires de substitution. Elles peuvent être implantées par voie chirurgicale conventionnelle mais les voies mini-invasives représentent assurément l’avenir de ces traitements. Les bioprothèses communément utilisées sont fabriquées avec du péricarde animal de porc ou de veau et ont une durée de vie d’environ 10 ans. Ensuite, on assiste à une dégénérescence de la prothèse de la valve avec réapparition des symptômes et de la maladie. Plus âgés, fragiles et déjà opérés, ces patients sont alors à coup sûr de mauvais candidats pour une chirurgie cardiaque, car il y aurait trop de risque pour la personne lors de l’intervention. Aussi, les techniques de « Valve-in-valve » aortiques ou mitrales faisant appel à des voies percutanées sont maintenant bien établies avec les valves implantées chirurgicalement. La première valve percutanée mitrale n’a obtenu le marquage CE qu’en 2020. D’ici quelques années, les équipes médicales devront donc être capables de prendre en charge les dégénérescences de ces dispositifs. Le bénéfice principal de ce projet est de montrer que cette technique est faisable et sûre est d’ores et déjà primordial pour éviter des impasses thérapeutiques.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux sont soumis à une unique intervention, qui est une intervention similaire à celle réalisée chez l’Homme dans le cadre de la prise en charge d’une maladie de valve cardiaque, cette opération dure environ 3h, elle est réalisée sous anesthésie générale avec le suivi des paramètres vitaux en continu, cette procédure est sans réveil.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Dans les expérimentations proposées ici, l’animal est anesthésié dès le début de la procédure et maintenu sous anesthésie générale durant toute l’expérimentation. La procédure peut se compliquer par des troubles hémodynamiques ou rythmiques qui seraient pris en charge de manière adaptée par des molécules de réanimation conformément à ce qui est mis en place pour une intervention chez l’Homme. L’animal est sacrifié à la fin de l’expérimentation afin de pouvoir réaliser des analyses ex-vivo, il s’agit d’une intervention sans réveil.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
L’ensemble des animaux est mis à mort à la fin de l’opération chirugicale afin de réaliser des analyses ex-vivo (procédure sans réveil). Les animaux qui ne seraient pas inclus dans le projet seraient réutilisés dans d’autres projets du laboratoire.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Avant de pouvoir envisager ce traitement chez l’homme en toute sécurité, il est nécessaire de montrer la faisabilité et la sécurité de la technique chez l’animal vivant dans des conditions anatomiques aussi proches que possible de celles de l’homme. Cela permet d’acquérir les compétences techniques (guidage fluoroscopique, échocardiographique, déploiement de la valve) indispensables avant de procéder à une telle implantation chez l’homme.
2. Réduction
L’étude de la faisabilité sur l’animal est précédée de tests techniques sur modèles inertes. Cependant, il est indispensable de démontrer la faisabilité et la sécurité du procédé sur l’animal vivant avant de le considérer applicable chez l’humain. Nous proposons de limiter la démonstration à 4 animaux pour chacune des deux tailles de valve. Il n’y aura pas de calcul statistique réalisé. Douze animaux sont demandés dans le cadre du projet, huit animaux seront inclus dans le cadre des tests et quatre animaux seront éventuellement inclus en cas de décès prématuré d’un animal lors de l’expérimentation, ces animaux, s’ils ne sont pas inclus, entreront dans la démarche de ré-utilisation du laboratoire.
3. Raffinement
Le raffinement du projet et le bien-être animal sont pris en compte dès l’arrivée des animaux sur site. Les animaux sont hébergés dans des locaux agréés et bénéficient de soins quotidiens dispensés par du personnel compétent et soucieux du bien-être animal. Ils sont habitués au personnel animalier afin de limiter tout stress. Les animaux sont hébergés en groupes sociaux ce qui leur permet d’exprimer des comportements naturels. Ils disposent d’enrichissements adaptés (jouets : balle, chaîne, grattoir). En amont de l’inclusion des animaux dans la procédure, si l’animal présente le moindre signe anormal, les mesures adaptées seront mises en place immédiatement en accord avec la vétérinaire, dans le cadre du soin (hors procédure) conformément aux procédures internes de l’animalerie. Les méthodes pour réduite la douleur, la souffrance et l’angoisse sont définies tout au long de la procédure chirurgicales et au niveau des différentes étapes. Le protocole expérimental est réalisé sous anesthésie générale. Les paramètres vitaux de l’animal, comme pour toute opération chirurgicale chez l’Homme seront suivis tout au long de l’anesthésie. Des molécules de réanimation (adrénaline, atropine, éphédrine, lidocaine : détermination et posologie selon observation des signes cliniques et du monitoring) et d’un défibrillateur seront utilisées si nécessaire. La procédure est sans réveil.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
L’anatomie cardiaque du porc est proche de celle de l’homme en termes de taille notamment ce qui est primordial dans le cadre de l’étude de la faisabilité de la procédure. Porcs adulttes de 80 à 110 Kg afin de se rapprocher au plus près de l’anatomie cardiaque humaine.