Pistes thérapeutiques pour la myopathie congénitale liée au gène myopalladine

Les myopathies congénitales constituent un groupe hétérogène de troubles neuromusculaires héréditaires dont les symptômes incluent une faiblesse musculaire et des déformations squelettiques, impactant fortement la survie et la qualité de vie des patients. Ces pathologies apparaissent généralement dès la naissance ou durant la petite enfance et sont parfois associées à des atteintes respiratoires et/ou cardiaques. Parmi ces myopathies, la myopathies congénitale liée à un défaut de production de la myopalladine se distingue par sa rareté et est causée par des mutations dans le gène MYPN, qui code pour la myopalladine, une protéine spécifiquement exprimée dans les muscles et essentielle à l’intégrité musculaire grâce à ses interactions avec plusieurs partenaires clés. L’absence totale ou la diminution de la quantité de protéine MYPN fonctionnelle dans le muscle altère l’intégrité du tissu musculaire, conduisant à des atteintes musculaires sévères observées chez les patients. Actuellement, aucun traitement spécifique n’est disponible pour cette pathologie, ce qui justifie l’exploration de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, le projet vise à évaluer les effets du traitement au nicotinamide riboside (NR) et au tamoxifène sur des souris atteintes qui n’expriment pas la MYPN. Nous savons que le poids et la force des souris atteintes sont diminués par rapport aux souris exprimant la MYPN, et leurs muscles présentent des anomalies structurales. Ces traitements ont été sélectionnés sur la base de leur potentiel à améliorer la fonction musculaire montré dans des études précédentes dans d’autres pathologies musculaires. L’objectif est d’évaluer l’impact du NR et du tamoxifène sur différents paramètres : nous évaluerons la force musculaire des souris afin de voir s’il y a une restauration de cette force chez les souris atteintes, nous regarderons si le poids et les muscles des souris sont restaurés. Cette étude préclinique vise ainsi à déterminer si ces approches pharmacologiques permettent d’améliorer la fonction musculaire et de limiter la progression des atteintes myopathiques associées à l’absence de MYPN.

À court terme, l’administration du NR et du tamoxifène pourrait entraîner une amélioration de la fonction musculaire (notamment de la force musculaire et de l’intégrité de la structure des muscles). Le NR pourrait stimuler le métabolisme énergétique et limiter la fatigabilité musculaire. De son côté, le tamoxifène pourrait améliorer la contractilité musculaire. Ces effets pourraient se traduire rapidement par une restauration du poids des souris, de leur force musculaire et de la structure des muscles des souris atteintes. À long terme, ce projet pourrait démontrer que ces traitements permettent de préserver la fonction musculaire et de ralentir la progression des symptômes liés à l’absence de MYPN. Le NR pourrait limiter l’atrophie musculaire et améliorer la résistance à l’effort. Le tamoxifène, quant à lui, pourrait aider les muscles à se renforcer et à reprendre du volume. Si ces approches montrent un bénéfice préclinique significatif, elles pourraient être considérées pour des essais cliniques, ouvrant ainsi la voie à des traitements pharmacologiques accessibles pour les patients atteints de déficits en MYPN.

Tous les animaux seront traités (ou non) pendant 2 mois (du sevrage à 3 mois), puis seront soumis à une étude de leur force musculaire par un test de force non invasif de très courte durée (30min par souris). Les muscles seront ensuite prélevés pour des analyses plus approfondies de la structure des muscles.

Au cours des tests d’agrippement, les souris pourront subir un léger stress lorsqu’elles seront manipulées hors de leur cage. Concernant les traitements, ils se feront par la boisson ou par la nourriture, donc aucun effet indésirable n’est attendu. En effet, une étude a montré que le NR est stable pendant 6 jours dans l’eau et que sa présence dans l’eau n’affecte pas la consommation d’eau des souris. Concernant la prise de nourriture contenant du tamoxifène, une étude récente ne rapporte pas de réduction significative de la consommation alimentaire, suggérant que le tamoxifène n’altère pas fortement l’appétence de la nourriture lorsqu’il est bien formulé. Dans tous les cas, nous surveillerons les consommations d’eau et de nourriture régulièrement en pesant la boisson et la nourriture chaque semaine, ainsi que les souris.

A l’issue de chaque procédure, incluant le traitement au nicotinamide riboside ou au tamoxifène ainsi que le test d’agrippement pour évaluer la force musculaire des souris, nous procèderons aux prélèvements des muscles de toutes les souris afin de pouvoir analyser l’intégrité des tissus musculaires.

La souris atteintes présente des similarités cliniques avec les patients avec un déficit en MYPN (diminution de la force musculaire, perte de masse musculaire, altération de la structure des muscles). La courte durée de gestation de la souris est compatible avec la durée de nos expériences, et est particulièrement utile pour les mise en place de traitements car c’est un modèle de petite taille, ce qui est essentiel pour les preuves de concept avant un éventuel passage à une étude pré-clinique chez un modèle animal plus gros comme le chien, puis à une étude clinique chez l’homme. Les traitements au NR ou au tamoxifène commenceront dès le sevrage (vers 4 semaines) et se termineront à l’âge de 3 mois, moment où les souris présentent déjà des faiblesses musculaires et des altérations de la structure des muscles, elles feront alors un test d’agrippement, puis nous procèderons aux prélèvements des muscles pour les analyses de la structure des muscles.