Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 19/09/2023
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-257179)
10 macaques vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Ils reçoivent des injections quotidiennes de MPTP pendant quinze jours pour provoquer un syndrome parkinsonien, puis subissent une chirurgie d’implantation intracérébrale d’une heure et une chirurgie intraspinale de six heures pour y poser des électrodes, afin de tester une neurostimulation de la moelle épinière censée restaurer la marche. Le porteur décrit le modèle MPTP comme « très bien maîtrisé » et l’analgésie comme « très bien encadrée », et justifie le recours au macaque par l’homologie de son réseau nerveux avec l’humain et par une application humaine visée dans une autre phase du projet. Les bénéfices annoncés pour les patients parkinsoniens restent renvoyés à un développement ultérieur.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La trajectoire clinique d’un patient atteint de maladie de Parkinson (MP) implique souvent différentes phases avec une complexité croissante. En effet, les symptômes neurologiques sont d’abord traités avec des thérapies de remplacement de la dopamine. Lorsque les pharmacothérapies ne parviennent pas à atténuer les symptômes à un niveau satisfaisant, ou lorsqu’elles induisent des effets secondaires indésirables mais inévitables, les patients subissent souvent l’implantation chirurgicale d’électrodes dans les noyaux subthalamiques (STN) pour recevoir une stimulation cérébrale profonde (DBS). Cependant, au stade avancé de la maladie, plus de 90% des patients présentent des déficits de la marche et de l’équilibre prononcés, combinés à des épisodes de chutes, qui résistent à la fois aux traitements de substitution dopaminergique et au traitement par la DBS. Bien que la stimulation cérébrale profonde soit très efficace pour atténuer les signes moteurs tels que les tremblements, la bradykinésie et la rigidité des membres supérieurs, celle-ci échoue à atténuer, et parfois peut même aggraver les déficits locomoteurs liés à la marche et au contrôle de la posture. Ainsi, ces perturbations entraînent des risques élevés de blessures liées aux chutes et affectent gravement l’autonomie des patients. C’est pourquoi, les déficits de la marche et de l’équilibre figurent parmi les symptômes les plus invalidants de la MP.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La maladie de Parkinson (MP) est l’un des troubles neurodégénératifs les plus répandus dans le monde avec plus de dix millions de personnes atteintes. Plus de 90% des malades souffrent de troubles locomoteurs impactant énormément leur qualité La maladie de Parkinson (MP) est l’un des troubles neurodégénératifs les plus répandus dans le monde avec plus de dix millions de personnes atteintes. Plus de 90% des malades souffrent de troubles locomoteurs impactant énormément leur qualité de vie et augmentant les risques de comorbidité liés par exemple aux chutes. Contrairement aux symptômes moteurs des membres supérieurs, ces déficits répondent mal aux thérapies couramment disponibles telles que les stratégies de remplacement de la dopamine ou la stimulation cérébrale profonde du fait de la différence de nature et de dynamique des circuits qui contrôlent la dextérité manuelle versus la locomotion. C’est pourquoi, nous proposons de cibler les circuits de la moelle épinière directement responsables de la locomotion. vie et augmentant les risques de comorbidité liés par exemple aux chutes. Contrairement aux symptômes moteurs des membres supérieurs, ces déficits répondent mal aux thérapies couramment disponibles telles que les stratégies de remplacement de la dopamine ou la stimulation cérébrale profonde du fait de la différence de nature et de dynamique des circuits qui contrôlent la dextérité manuelle versus la locomotion. C’est pourquoi, nous proposons de cibler les circuits de la moelle épinière directement responsables de la locomotion.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Injections intra veineuses MPTP, quotidiennes pendant 15 jours Chirurgie implantatoire intracérébrale (1x 1h) plus intraspinale (1x6h)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les nuisances ou efefts indésirables attendues sont 1/ lié au modèle de maladie de Parkinson : injection de MPTP en i.v et mise en place du procesus neurodégénératif (mais ce modèle issu de notre laboratoire est très bien maîtrisé, et les animaux suivis pour leur état général) , 2/ lié à la chirurgie implantatoire du dispositif médial et des électrodes de stimulation, là aussi cette partie est maîtrisée par des spécialistes et l’analgésie au cours de l’opératon et post-opératoire est très bien encadrée).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A l’issue de la procédure, c’est à dire après la période de deux semaines de stimulation et d’enregistrement de la restauration de la locomotion les animaux seront euthanasiés afin de récupérer le dispositif médical et le cerveau pour la poursuite de l’étude anatomique et histologique.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Ce projet contenant un aspect scientifique et un technologique, vise à étudier l’impact de la neurostimulation sur un réseau nerveux complexe et à grande échelle, d’ou la nécessité d’utliser un modèle animal intégré.
2. Réduction
Cette technologie dispositif implantable avec des capacités de contrôle en temps réel qui coïncide avec le mouvement en cours et qui rétablit la dynamique naturelle des circuits moteurs, permettront d’étudier les stimulations et d’enregister les réponses du réseau nerveu en retour, ceci en direct et sur plusieurs sessions d’enregistrement. Chaque animal permettra d’obtenir de nombreuses données expériementales de caractérisation de la réponse nerveuse aux différentes stimulations, avant l’utilistation du dispositif chez l’humain. Chaque animal sera son propre contrôle afin de limiter le nombre d’animaux utilisés.
3. Raffinement
Les animaux seront hébergés individuellement dans des cages conçues selon les directives européennes (2 m × 1,6 m × 1,26 m), dans une structure spécialement agréée pour l’hébergement et l’utilisation des primates en recherche, disposant d’équipements et de protocoles adaptés au raffinement du milieu pour cette espèce (nourriture variée, jeux pour primates, fond sonore …). Toute intervention nécessaire à l’expérimentation sur l’animal sera réalisée sous anesthésie locale ou générale et complétée par l’utilisation d’analgésiques afin d’assurer le meilleur confort qui soit. Les points limites seront respectés, ce qui nous amènera à prendre les dispositions qui s’imposent de la façon la plus précoce et la plus adaptée possible. Pour cela, tous les animaux seront surveillés plusieurs fois par jour par nos techniciens animaliers et par les chercheurs formés et habitués à interagir avec ces espèces animales. Cela permettra de discuter au cas par cas des soins à apporter à l’animal en fonction des besoins.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Ce projet contient deux aspects : scientifique et technologique. Au niveau scientifique, il vise à étudier l’impact de la neurostimulation sur un réseau nerveux à grande échelle (cérébrale et spinale). Il existe une grande homologie de ce réseau entre le macaque et l’humain, mais cette homologie est nettement réduite avec d’autres espèces de vertébrés tels que les rongeurs. Au niveau technologique, ce projet vise à développer des technologies de neurostimulation qui sont dans une autre phase du projet appliquée à l’humain, ce qui explique la nécessité d’utiliser un tel modèle. L’espèce choisie ici est le macaque rhesus ou cynomolgus. En effet, le comportement moteur est déjà bien connu et analysé, le modèle de maladie de Parkinson (modèle MPTP) est très bien décrit dans la littérature et validé par la communauté scientifique. Les animaux sont utilisés à partir de 3 ans, ce qui correspond à un âge adulte pour cette espèce de primate.