Identification de cibles vaccinales pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les infections materno-fœtales sévères à Escherichia coli, chez la souris.

Escherichia coli est l’un des principaux agents bactériens responsables d’infections graves, en particulier chez les bébés prématurés. Ces infections peuvent toucher le sang (bactériémie), le cerveau (méningite), les poumons ou d’autres organes vitaux, et entraîner des complications graves, voire le décès. Même lorsqu’ils survivent, certains enfants gardent des séquelles durables. Ces infections surviennent souvent peu après la naissance, lorsque le bébé est colonisé par la bactérie au contact de sa mère. La bactérie peut ensuite franchir les barrières naturelles du corps et atteindre la circulation sanguine, ce qui déclenche une infection généralisée. Dans ce projet, notre objectif est de mieux comprendre les mécanismes qui permettent à E. coli de provoquer ces infections sévères chez la souris et d’identifier des cibles qui pourraient être utilisées pour prévenir ces maladies. Pour cela, nous utilisons une méthode de recherche innovante, qui permet d’analyser le rôle de chaque gène de la bactérie. Cette approche permet d’identifier automatiquement les éléments de la bactérie qui déclenchent une réaction de défense chez l’hôte. Ces éléments pourront ensuite servir de base au développement d’un vaccin destiné à protéger les nouveau-nés contre les infections à E. coli. À terme, ce travail vise à contribuer à la mise au point d’une stratégie de prévention efficace contre ces infections néonatales graves.

Aujourd’hui, aucun vaccin ne peut protéger les nouveau-nés contre les infections graves causées par Escherichia coli. Cette bactérie, responsable notamment d’infections du sang et du cerveau chez les nourrissons, est difficile à cibler par le système immunitaire. En effet, sa capsule protectrice ressemble à des molécules naturellement présentes dans le corps humain, ce qui rend la réponse immunitaire moins efficace et soulève des risques de confusion avec nos propres cellules. Notre projet vise à contourner cet obstacle en utilisant une approche innovante, qui permettra d’identifier d’autres composants de la bactérie, capables de déclencher une réponse immunitaire sans danger. Ces éléments seront ensuite testés en laboratoire et sur modèle animal afin de vérifier leur efficacité, ce qui constituera la première étape vers un futur vaccin. Cette méthode pourrait à terme servir à identifier d’autres cibles vaccinales pour protéger contre d’autres pathogènes responsables d’infections graves, voire dans le cadre du cancer. Les résultats de ce projet seront publiés dans des revues scientifiques et présentés lors de conférences. Nous veillerons aussi à les partager avec le grand public à travers des actions de vulgarisation et d’enseignement. Ce travail pourrait aboutir à un vaccin efficace contre E. coli, réduisant la dépendance aux antibiotiques et le risque de résistance. En protégeant les mères et leurs bébés, il représenterait une avancée importante en santé publique.

Chez les souris adultes, la vaccination peut provoquer des effets légers et temporaires, comme un poil légèrement hérissé, une baisse d’activité pendant quelques heures ou une petite sensibilité au point d’injection. Aucun décès n’est attendu à cette étape. Chez les souriceaux âgés de 2 à 3 jours, l’exposition à la bactérie peut entraîner une infection grave. Les signes qui apparaissent le plus souvent sont une baisse importante de l’activité, une réaction moindre aux stimulations et parfois une coloration de la peau qui devient plus terne ou grisâtre. Ces symptômes surviennent généralement entre 6 à 12 heures après l’infection. Sans protection immunitaire, les souriceaux atteints peuvent rapidement s’aggraver et certains peuvent mourir dans les 24 heures, ce qui est caractéristique de ce type d’infection chez le nouveau-né. Pour éviter toute souffrance prolongée, tous les souriceaux sont mis à morts 24 heures après l’infection, ou plus tôt si leur état le nécessite, conformément aux critères d’arrêt prévus.

Cette étude est classée comme une procédure de classe sévère en matière de bien-être animal. Certaines manipulations, comme les injections dans l’abdomen ou l’administration de liquide directement dans l’estomac, peuvent provoquer un léger inconfort ou un stress passager. Des prélèvements de sang seront également réalisés sous anesthésie, à l’aide d’un gaz. Ce gaz peut parfois provoquer une toux ou des signes d’inconfort à très court terme, ainsi qu’une légère perturbation de la régulation de la température corporelle. Là encore, toutes les précautions seront prises pour limiter ces effets. Le classement global de la sévérité est lié au challenge infectieux réalisé chez les souriceaux, qui peut entraîner des signes cliniques modérés à sévères (léthargie, troubles respiratoires, perte de poids), voire un décès rapide dans certains cas.

À l’issue des procédures expérimentales, tous les animaux seront mis à mort de manière éthique, conformément à la réglementation en vigueur et aux objectifs scientifiques de l’étude. Cette mise à mort est nécessaire pour : – Réaliser des prélèvements d’organes (cerveau, foie, rate…) indispensables à l’analyse de la dissémination bactérienne et à l’évaluation de l’efficacité du vaccin testé ; – Éviter toute souffrance prolongée dans les groupes non protégés, notamment en cas d’infection sévère (sepsis) ; – Garantir la qualité et la fiabilité des résultats, en assurant un recueil homogène des données au même moment post-infection.

Tout d’abord, la souris est un modèle animal bien établi et largement utilisé en recherche biomédicale en raison de sa génétique bien caractérisée et de sa similitude avec l’organisme humain en termes de physiologie et de pathologie. Ces caractéristiques permettent de réaliser des études reproductibles et de haute qualité, fournissant des résultats pertinents et transposables aux humains. De plus, la souris est reconnue comme modèle d’infection systémique à E. coli. En effet, les bactéries notamment E. coli se répliquent très bien chez la souris, ce qui est nécessaire pour une sélection efficace des mutants. •Animaux adultes : Afin de réduire au maximum la variabilité de nos résultats nous n’utiliserons que des animaux adultes du même âge (8 à 10 semaines). •Animaux nouveau nés âgés de 2 à 3 jours. Notre projet porte sur les infections néo natales à E. coli. Il est parfaitement démontré dans la littérature que la traversée de l’épithélium digestif, l’envahissement sanguin, ainsi que la traversée de la barrière hémato encéphalique et l’envahissement méningé sont des phénomènes qui ne s’observent qu’à un stade très précoce du développement (< 5 jours de vie) sans doute en raison de l’immaturité des différentes barrières anatomiques (digestive et hémato encéphalique).