Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 12/08/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-277521)
Une grille de score décide de l’arrêt de l’expérience ou de la mise à mort quand les points limites sont atteints. 1 200 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, toutes tuées pour prélever le sang et différents tissus. Pucées sous anesthésie à leur arrivée, transportées vers un second établissement, elles reçoivent une injection par jour cinq jours sur sept pendant dix semaines, jeûnent douze heures avant un test de tolérance au sucre, courent sur tapis roulant et subissent un prélèvement de sang à la queue suivi de cinq gouttes espacées sur quatre heures. Le régime gras qui leur est imposé doit produire une obésité et un diabète, pour tester des molécules censées limiter la prise de poids chez l’être humain.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
En 2020, environ 8,5 millions de personnes en France sont touchées par l’obésité, dont 1 million avec une obésité très sévère. Cela représente 17 % de la population. Ce qui inquiète particulièrement, c’est l’augmentation rapide de l’obésité chez les jeunes adultes (18-24 ans). Si cette tendance continue, on risque de voir apparaitre de plus en plus de maladies graves liées à l’obésité. Nos recherches portent sur une protéine, connue pour avoir plusieurs fonctions selon l’endroit où elle se trouve dans la cellule. Elle influence notamment le métabolisme des graisses et des acides aminés. De plus, nous avons montré sur des cultures de cellules qu’en bloquant l’action de cette protéine, on empêche les cellules de stocker la graisse. Ainsi, nous travaillons avec des petites molécules, dérivées d’un composé connu pour détruire spécifiquement la version de notre protéine active in vitro mais dont les propriétés chimiques ne permettent pas d’envisager d’études cliniques directement chez l’humain. Ainsi, ces nouvelles molécules sont conçues pour être plus efficaces, avec une meilleure solubilité et moins de toxicité. Après leur validation in vitro, et afin d’évaluer l’amélioration de leurs propriétés pharmaco biologiques, ces molécules seront testées dans des modèles murins d’obésité dans le but de limiter la prise de poids et in fine de réduire le risque de complications associées à l’obésité chez l’Homme. En résumé, notre projet vise à explorer une nouvelle piste thérapeutique contre l’obésité, en ciblant un acteur clé du stockage des graisses dans les cellules.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet vise à évaluer l’efficacité d’un dégradeur d’une protéine spécifique dans la lutte contre l’obésité et les syndromes métaboliques associés. En inhibant cette protéine chez des animaux obèses ou chez des animaux ayant un régime riche en graisse, nous espérons limiter la prise de poids et montrer son rôle clé dans le stockage et l’utilisation des graisses. L’objectif est d’emmener vers l’utilisation de ces dégradeurs spécifiques comme potentielle thérapie dans la lutte contre l’obésité humaine.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
A leur arrivée, tous les animaux subiront une implantation de puce (avec une injection d’analgésique et une anesthésie volatile) utile pour leurs identifications et leurs pesées. Toute la durée de la procédure, tous les animaux seront pesés 1 fois par semaine. Cette mesure prend moins de 30 sec et sera réalisée sur animaux vigiles. En fin d’expérimentation ces animaux subiront une incision cutanée afin de leur retirer la puce (avec une injection d’analgésique et une anesthésie volatile) en vue d’analyses métaboliques. Tous les animaux seront traités avec 1 injection par jour (piqure 2 secondes) 5 jours sur 7, pendant 10 semaines. Tous les animaux vigiles auront une administration orale d’une solution de glucose (volume et sonde respectant les recommandations / 5 secondes), un prélèvement de sang à la queue (volume et voie respectant les recommandations/ 30 secondes) puis 5 prélèvements d’une goutte de sang espacés sur 4 heures (10 secondes par prélèvement). Une pesée de tous les animaux et une mesure de la composition corporelle seront réalisées pour obtenir le taux de masse maigre (muscle), de masse grasse et d’eau dans le corps de la souris. Ces mesures prennent moins de 2 minutes par souris et sont réalisées sur les animaux vigiles à la fin de chaque procédure. Ces animaux seront aussi soumis à des tests de motricité et de force (3 fois 5 minutes et 3 fois 10 secondes / deux sessions pour tous les animaux) ainsi que des tests de course.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les injections répétées peuvent parfois provoquer des hématomes sous la peau. De plus, l’administration de certains traitements par voie orale (à l’aide d’une sonde spécialisée) peut irriter la gorge. Les animaux pourront ressentir un stress léger dû à la manipulation pendant l’administration du traitement, tests non invasifs (analyse de la composition du corps ou des tests de motricité. Un stress un peu plus important est possible lors d’une mise en cage individuelle de moins de 48 heures, nécessaire pour mesurer leur respiration. Pour un test sur la tolérance au sucre, un jeûne de 12 heures peut entraîner une légère perte de poids et l’administration de sucre par la bouche, peut aussi être une source de stress. Pendant un test sur tapis roulant, certains effets indésirables comme de la fatigue ou, très rarement, une blessure à la patte peut survenir. Les animaux sont cependant surveillés pendant cet exercice. Un régime alimentaire riche en gras peut conduire à des troubles similaires à ceux que l’on observe dans des maladies humaines comme l’obésité, le diabète ou une mauvaise réponse à l’insuline. Certains animaux génétiquement modifiés obèses développent ces troubles spontanément dès l’âge de 4 à 5 semaines.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A l’issue de chaque procédure, les animaux seront euthanasiés selon la méthode recommandée pour limiter la souffrance des animaux. Nous prélèverons le sang et différents tissus afin de mener notre étude et analyser les dérégulations métaboliques et l’avancement de l’obésité.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans notre laboratoire, nous menons aussi des expériences en utilisant des cellules en culture, plus précisément des cellules qui peuvent devenir des cellules graisseuses. Ces études ont montré que notre protéine d’intérêt joue un rôle important dans la formation et la composition de ces cellules graisseuses. Mais l’obésité est un problème complexe, impliquant plusieurs composantes du corps et l’étudier seulement sur des cellules in vitro ne permet pas de comprendre toutes les interactions qui se produisent entre différents organes et différents types cellulaires. En effet, l’obésité est une maladie métabolique systémique, c’est pourquoi il est nécessaire de faire des expériences sur des animaux, à l’échelle d’un organisme complet. Ces tests sont essentiels si nous voulons, à terme, développer un traitement contre l’obésité. Pour progresser vers des applications chez l’humain, les tests chez l’animal restent donc indispensables.
2. Réduction
Nos résultats expérimentaux obtenus sur des cellules nous permettent d’anticiper certains résultats et ainsi diminuer le nombre de conditions expérimentales in vivo. Le nombre d’animaux prévu dans le cadre de ce projet a été défini comme le nombre minimal nécessaire pour valider ces approches in vitro et tester l’ensemble de nos molécules pour mettre en évidence le meilleur candidat en vue d’une application chez l’Homme.
3. Raffinement
Les animaux feront l’objet d’une surveillance quotidienne par les mêmes membres du personnel. Nous ajouterons dans les cages des briques de peuplier pour éviter les problèmes de malocclusion (absence d’usure des dents à croissance continue) à cause de la nourriture enrichie en graisse qui est très friable. De plus, les animaux seront pesés une fois par semaine. Tout animal présentant des difficultés à se nourrir ou à s’abreuver sera assisté par le dépôt dans la cage d’un gel lui évitant d’aller chercher en hauteur nourriture ou boisson. Nous avons défini préalablement une grille de score en fonction de laquelle nous procéderons à l’arrêt des expérimentations ou à l’euthanasie de l’animal en cas d’atteinte des points limites. Pour le transport de courte durée (inférieure à 10 minutes), les animaux seront placés au dernier moment, en groupes, dans des boites de transport avec litière, nourriture, hydratation et enrichissement de la cage d’origine. La boite sera ensuite placée dans un suremballage afin de limiter le mouvement pendant le transport. Les véhicules utilisés seront climatisés ou chauffés en fonction de la température extérieure. Dès leur arrivée dans le deuxième établissement les souris seront remises en cage d’hébergement. Pour l’implantation et le retrait de la puce d’identification les animaux recevront préalablement une injection d’analgésique et une anesthésie volatile. Dès qu’ils seront endormis, ils seront mis sur tapis chauffant pour éviter le refroidissement. Les animaux seront préalablement habitués à tous les tests de motricité et de course en étant simplement placés sur l’appareil, d’abord sans mouvement, puis à vitesse réduite. De plus, des points limites ont été établis permettant d’éviter l’épuisement et la blessure.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris est un excellent modèle pour notre projet, disposant d’un génome proche de l’homme. De plus, de nombreux modèles génétiquement modifiés pour les études de l’obésité ont été générés et utilisés dans la recherche scientifique. L’expérimentation sur ces modèles, déjà établis, nous permettra de voir l’efficacité du traitement et de comprendre au mieux l’impact de celui-ci à l’échelle d’un organisme entier. Nous choisirons des souris jeunes sevrées (c’est-à-dire environ 6-8 semaines de vie). Pour notre projet, il est important d’avoir de jeune souris pour suivre au plus tôt le développement de la pathologie (obésité/diabète). Cela nous permettra aussi d’observer au mieux le temps de l’apparition des syndromes métaboliques associées à l’obésité. Nous suivrons le poids des animaux une fois par semaine dès l’âge de 8 semaines jusqu’à l’âge de 23 semaines pour 624 animaux et 33 semaines pour 576 animaux, âge auquel la différence de poids entre animaux traités ou non traités devrait être observable.