Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 14/11/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-311191)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Alors que les affections ostéoarticulaires chroniques touchent tout particulièrement les adultes de plus de 50 ans, il n’existe actuellement aucun traitement permettant de guérir l’ensemble des signes cliniques associés aux rhumatismes, comme la dégradation du cartilage dont l’évolution conduit assurément à la pose de prothèse articulaire. Ce projet a donc pour objectif d’évaluer l’efficacité de différents traitements dans un modèle d’arthrose chez le rat, modèle d’arthrose très largement décrit dans la littérature et obtenu par chirurgie déstabilisatrice de l’articulation du genou chez le rat. L’arthrose est causée par une altération des articulations liée à une usure progressive du cartilage associée à un remodelage des os situés à proximité, la formation d’excroissances osseuses, un affaiblissement des ligaments et des muscles et peut également s’accompagner d’une inflammation articulaire. Si les traitements médicamenteux actuels soulagent en partie les douleurs intenses et l’inflammation de ces maladies aucun de ces traitements n’est capable de freiner la dégradation du cartilage ou guérir la maladie. Aujourd’hui, seuls les traitements chirurgicaux très invasifs, comme la pose de prothèse permettent de retrouver la mobilité perdue due à l’arthrose. Ainsi, la découverte et le développement de nouveaux traitements agissant de façon globale sur l’inflammation, les atteintes osseuses et cartilagineuses ainsi que la douleur, caractéristiques de l’arthrose, est un enjeu majeur de santé publique alors que le vieillissement de la population ne fait qu’augmenter. L’objectif du projet est d’évaluer la capacité de traitements à limiter la dégradation du cartilage et/ou régénérer le cartilage dégradé dans un modèle d’arthrose chez le rat, dont les signes cliniques sont proches de ceux observés chez l’homme, obtenu par section du ligament croisé antérieur et ménisectomie partielle. Différents types de traitements seront testés.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Chaque protocole réalisé au sein de ce projet permettra de générer des informations sur l’efficacité des nouveaux traitements, tant sur l’inflammation que sur la reconstitution du cartilage ou le ralentissement de l’apparition des lésions dans un modèle d’arthrose induit par chirurgie au niveau du genou. A plus long terme, ce projet permettra d’obtenir des données importantes dans le cadre du développement de nouvelles approches pour le traitement des lésions arthrosiques.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis à une opération chirurgicale unique réalisée sous anesthésie et avec analgésie afin de réaliser la section du ligament croisé ainsi que l’ablation d’une partie du ménisque. Cette opération dure 30 à 45 min par animal, et la prise en charge analgésique s’étale les jours suivant l’opération. Les traitements seront réalisés au plus tôt 1 semaine après la chirurgie. Ces traitements durent moins de 5 min par animal, et sont réalisées sous anesthésie et après traitement anti-douleur. Elles pourront être répétées au maximum 1 fois par articulation et par semaine au cours du protocole ou 1 fois par site et par jour si administration intra-musculaire. Les traitements pourront également être réalisés au plus tôt 1 semaine après la chirurgie. Ces traitements durent moins de 5 min par animal, et sont réalisés sur animal vigile. Elles pourront être répétées tous les jours. Des prélèvements sanguins pourront également être réalisés. Ces prélèvements auront lieu sur animal vigile, et dureront moins de 5 min par animal. Ils pourront être répétés une fois par semaine tout au long du protocole.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
La réalisation de la chirurgie peut s’accompagner d’une possible réaction inflammatoire transitoire au niveau de l’articulation opérée. De la même manière, l’apparition progressive des lésions arthrosiques est susceptible d’entrainer gène ou douleur. Les effets indésirables attendus sur les animaux peuvent être un traumatisme exprimé par des cris/agitation pendant l’administration des traitements, ou le prélèvement de sang, une inflammation au niveau du site d’injection, un œdème articulaire ou une boiterie. Par ailleurs les prélèvements de sang peuvent entrainer du stress et de la douleur au site de prélèvement chez les animaux vigiles. Pour prévenir ces différents cas de figure, les animaux seront suivis avec précaution et des grilles d’évaluation clinique associée aux conduites à tenir en cas d’observation de ces signes ont été prévues.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux seront mis à mort à la fin de chaque procédure. Les organes d’intérêts, dont les articulations, seront prélevés. Les prélèvements sanguins seront utilisés pour évaluer les modifications de différents marqueurs induits par les traitements. Les organes et articulations prélevés seront utilisés pour réaliser des analyses histologiques, histopathologiques et/ou d’imagerie.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
De manière systématique, les traitements que nous évaluons in vivo ont fait l’objet de tests préliminaires in vitro mais le passage chez l’animal reste indispensable afin d’évaluer de potentielles interactions avec l’organisme. En effet, les tests in vitro actuels permettent de prévoir le devenir des agents thérapeutiques testés, mais ne renseignent pas sur leurs effets sur l’ensemble des organes/tissus d’un organisme. Aucune méthode alternative ne permet actuellement de reproduire tous les paramètres physiologiques qui sont liés à un individu dans sa globalité. De plus, dans le cadre des pathologies comme l’arthrose, il est pour le moment impossible de reproduire in vitro les mécanismes de déstabilisation mécanique de l’articulation à l’origine de l’apparition des lésions. De la même façon, les interactions entre les différentes cellules et tissus composants l’articulation ne peuvent être mimées par un modèle simple de culture cellulaire. L’utilisation d’animaux est donc indispensable pour atteindre les objectifs de cette procédure.
2. Réduction
Le nombre d’animaux est réduit au maximum afin d’avoir des résultats exploitables, permettant de conclure de manière certaine, tout en évitant la réalisation d’une deuxième étude pour confirmer les résultats obtenus au cours d’un protocole. Etant donné la variabilité probable des réponses aux produits, 10 animaux par groupe au maximum sont prévus afin d’assurer un nombre minimum d’animaux nécessaire pour une analyse pertinente et une comparaison statistique fiable tout en prenant en compte le bien-être animal. Ce nombre d’animaux a été déterminé par approche statistique et l’utilisation de chaque animal a été optimisée (analyses et recueil de données d’études similaires, études pilotes…) tout en limitant les contraintes au maximum. Cet effectif sera revu à la baisse dans le cas où le traitement évalué est connu (par exemple : traitement de référence utilisé comme comparateur), et après analyse des résultats d’études préliminaires d’efficacité, afin de donner des résultats reproductibles et similaires d’un animal à l’autre.
3. Raffinement
Les animaux seront hébergés en groupes dans des locaux adaptés permettant leur maintien dans un environnement adéquat, n’induisant pas de stress. Nous mettrons en place des mesures spécifiques et adaptées aux douleurs éventuelles occasionnées par les différents traitements pour éviter toute souffrance inutile et prolongée : les conditions d’hébergement seront optimisées (litière spécifique, augmentation de l’enrichissement, facilité d’accès à l’alimentation et ajout de nourriture appétente). Lors des traitements et selon la voie d’administration, nous utiliserons un anesthésique, et des antalgiques dès l’apparition des premiers signes cliniques. Lors des traitements expérimentaux et lors des prises de mesures, nous maintiendrons les animaux dans une situation d’inconfort et de douleur pendant un minimum de temps. Un suivi quotidien des animaux sera effectué et un suivi approfondi avec prise de poids et observations sur des caractéristiques spécifiques (gonflement, locomotion, sensibilité mécanique, …) sera effectué deux fois par semaine minimum. Tout animal ayant atteint un ou plusieurs points limites (repérés le plus tôt possible au moment des suivis et à l’appui des grilles du bien-être animal adaptées) sera pris en charge ou euthanasié
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Il n’existe pas de méthode alternative à l’expérimentation animale pour évaluer les lésions ostéoarticulaires. L’animal demeure indispensable à l’évaluation de produits. De plus le modèle d’arthrose par chirurgie chez le rat, utilisé depuis de nombreuses années, est maintenant reconnu pour être un modèle très prédictif pour la recherche médicale humaine et vétérinaire. En effet, le rat est l’espèce mammifère dont les caractéristiques physiologiques et réponses tissulaires sont proches de celles observées chez l’homme. Le rat, est fréquemment utilisé à des fins de recherche, car les résultats de produits thérapeutiques sont facilement transposables à l’homme, par simple approche/méthode statistique. La taille de cet animal permet d’obtenir un volume suffisant de liquides biologiques analysables. Enfin, le rat est préféré à la souris pour l’étude de lésions cartilagineuses car le cartilage est plus épais et les effets d’une chirurgie chez le rat s’approchent de la pathologie humaine. Sous le couvert de la réglementation française, le stade de développement des animaux sera défini avant chaque protocole et sera adapté au schéma thérapeutique des traitements étudiés. Bien que les pathologies rhumatiques puissent toucher des patients à n’importe quel âge, chez les rongeurs, la modélisation de ces maladies donne des résultats plus homogènes avec des rats adultes âgés de 8 à 10 semaines au début du protocole.