Maintien et gestion de lignées de souris génétiquement modifiées, modèles de cancer de la corticosurrénale

Les cancers de la glande surrénale (appelés corticosurrénalomes) sont des maladies rares mais très agressives. Leur pronostic est malheureusement mauvais : moins de 30 % des patients survivent après 5 ans. La seule solution efficace aujourd’hui est l’ablation chirurgicale de la tumeur. Cependant, la moitié des patients découvrent leur cancer à un stade déjà avancé, avec des métastases. Dans ces cas, les traitements disponibles (comme le mitotane, seul ou combiné à une chimiothérapie lourde) ne font que ralentir la maladie sans permettre une guérison. Pourquoi ces cancers sont-ils si difficiles à soigner ? Les mécanismes qui déclenchent ces cancers et favorisent leur propagation restent mal compris. Cela limite le développement de traitements plus ciblés et efficaces. Pour mieux comprendre ces cancers et tester de nouvelles approches thérapeutiques, nous avons créé trois modèles de souris reproduisant la maladie : 1. Un modèle utilisant un virus oncogène : il bloque deux gènes suppresseurs de tumeurs, ce qui provoque des cancers métastatiques après 7 à 8 mois. 2. Un modèle ciblant un gène suppresseur spécifique : ce gène est inactivé chez 20 % des patients. Chez les souris femelles, cela entraîne des cancers agressifs, mais seulement après 16 à 18 mois. 3. Un modèle combinant deux altérations génétiques : nous reproduisons ainsi les formes les plus agressives observées chez l’humain. Les souris développent des métastases dès 4 mois, sans distinction de sexe. Grâce à ces modèles, nous avons identifié des mécanismes clés, comme le rôle des cellules immunitaires (myéloïdes) et l’influence des hormones (testostérone et glucocorticoïdes) sur la progression du cancer. Cette demande vise à assurer l’entretien et la préservation de ces trois lignées de souris, avant qu’elles ne développent la maladie. Cela permettra de poursuivre les recherches pour mieux comprendre et combattre ces cancers.

Les cancers de la glande cortico-surrénale sont des maladies rares et très agressives, avec un pronostic souvent défavorable : moins de 30 % des patients survivent cinq ans après le diagnostic. La chirurgie reste le seul traitement efficace, mais près de la moitié des patients découvrent leur cancer à un stade déjà métastatique. Les traitements actuels, comme le mitotane ou la chimiothérapie, ne permettent que de ralentir temporairement la progression de la maladie, sans offrir de guérison. Les modèles génétiques entretenus grâce à cette demande ont déjà permis d’identifier des mécanismes clés dans le développement du cancer, notamment le rôle des cellules immunitaires (myéloïdes) et l’influence des hormones (testostérone et glucocorticoïdes) sur la progression tumorale. Grâce à cette demande nous allons maintenir et entretenir trois lignées de souris modèles de cancers afin de préserver ces outils essentiels pour découvrir de nouveaux mécanismes impliqués dans le développement de ces cancers agressifs et pour évaluer de nouvelles options de traitement.

-Cycles d’accouplement pour reproduction. Maximum 2 à 3 fois dans la vie de l’animal. Le processus d’accouplement avec cohébergement mâles et femelles dure environ 15 jours. -Phalangectomie dans la première semaine de vie pour permettre l’identification et le génotypage des animaux.

Bien que porteurs d’altérations conduisant au développement de cancers surrénaliens, les animaux inclus dans cette demande seront utilisés à des fins reproductives avant l’apparition de tumeurs agressives. On n’anticipe donc pas d’effets indésirables particuliers liés au processus de tumorigenèse. La phalangectomie utilisée pour le marquage et le génotypage requiert une contention de quelques secondes qui peut induire un stress et une douleur de faible intensité.

Les animaux d’intérêt seront soit utilisés pour la reproduction (jusqu’à l’âge maximal défini pour chaque procédure), soit réutilisés dans des projets d’expérimentation déjà validés ou à venir. Les animaux ne présentant pas de génotype d’intérêt seront mis à mort après le génotypage.

Les rongeurs sont les animaux couramment utilisés comme modèles de pathologies humaines, y compris dans le domaine de l’oncologie. Il existe en effet de nombreux modèles murins tumoraux mimant les cancers humains, incluant les cancers de la surrénale. La connaissance approfondie du génome et de l’expression des gènes chez la souris, ainsi que l’existence de nombreux animaux transgéniques en font un modèle de choix. Les modèles génétiquement modifiés utilisés ici reproduisent des altérations génétiques pertinentes pour la clinique et développent des tumeurs présentant de grandes similitudes biologiques, histologiques et moléculaires avec les cancers de patients. Le développement spontané des tumeurs dans un contexte immunocompétent, constitue un énorme avantage de ces modèles pour l’étude des interactions fonctionnelles entre cellules tumorales et microenvironnement immunitaire qui constitue un des axes clés de nos activités de recherche. Les souris seront mises en accouplement après sevrage pour une durée correspondant aux recommandations spécifiques en fonction de leur sexe et de leur souche, en fonction des objectifs de production pour nos projets.