Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-09-19 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-338426)
240 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal reçoit une injection intraveineuse d’un conjugué anticorps-médicament puis huit prélèvements de sang sur vingt-et-un jours sous anesthésie, pour mesurer la durée de présence de la molécule anticancéreuse dans le sang. Le porteur indique que les organes seront prélevés après la mise à mort afin d’éviter une seconde expérience de biodistribution. Il justifie le choix du rat plutôt que de la souris par la « nécessité » de prélèvements répétés et par son statut de modèle « obligatoire » pour les études réglementaires.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les modèles animaux permettent l’étude des effets positifs et négatifs de drogues anticancéreuses à l’échelle de l’organisme. Ces études précliniques sur l’animal permettent la validation de thérapies anticancéreuses plus efficaces et moins toxiques pour le traitement des patients. Les études proposées visent à determiner la durée de présence dans le sang de l’animal (pharmacocinétique) qui est étroitement corrélé avec son activité anti-cancéreuse. L’étude proposée vise à évaluer la pharmacocinétique de conjugués anticorps-médicaments innovant développés pour le traitement de cancers solides ne possédant à ce jour aucun traitement de thérapie ciblée. Connaître ce paramètre pour un composé permet de déterminer sa fenêtre d’efficacité et donc de déterminer la dose à utiliser. L’étude proposée porte sur différents variants d’un conjugué anticorps-médicament dont l’anticorps est validé par la FDA (Food and Drug Administration) et dont le médicament est un dérivé de molécule approuvé par la FDA. Ces conjugués anticorps-médicament sont en développement pre-clinique et l’étude vise à séléctionner le composé possédant le meilleur profile pharmacocinétique afin de le qualifier pour un développement pré-clinique plus poussé dans l’objectif de l’évaluer en clinique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les bénéfices attendus concernent la santé humaine, à moyen terme. Ce projet permettra d’étudier l’influence de l’agent masquant sur le profil pharmacocinétique du conjugué anticorps-médicament formulé en fonction de sa taille et de la molécule cytotoxique attachée. Ces études sont essentielles pour la sélection du ou des ADC (antibody-drug conjugate, conjugué anticorps-médicament) ayant la meilleure fenêtre thérapeutique, et de sélectionner le candidat médicament pour les études précliniques réglementaires avant une première administration chez l’homme.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
– une seule injection de molécule thérapeutique dans la veine caudale. -prélèvement de sang dans la veine saphène. 8 prélèvements au total sur une durée de 21 jours. Les prélèvements sont effectués sur des animaux anesthésiés avec un anesthésie/analgésie adaptée.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
– La dose administrée dans cette étude étant significativement plus faible que la dose maximum tolérée et les traitement étant stables en circulation, pas de nuisance concernant la perte de poids n’est attendue. – Injection unique d’un composé thérapeutique dans la veine caudale (degré de gravité modérée). – Prélèvement sanguins dans la veine saphène (degré de gravité modérée). Les prélèvements se font dans la veine saphène, superficielle, et n’entraîneront pas de difficultés locomotrices. – Douleur caudale si inflammation du point de prélèvement, 2h maximum.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront mis à mort à l’issue de la procédure. L’ensemble des organes seront prélevés et conservés pour des études de biodistribution. En effet, l’étude ci-présente vise à déterminer le profile pharmacocinétique des composés, cependant un même schéma d’étude peut être effectué pour réaliser une étude de biodistribution. Le prélèvement des organes évitera donc de devoir réaliser une expérience similaire.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Cette étude vise à déterminer la durée de présence de nouvelles molécules dans le sang d’un organisme vivant, nécessitant ainsi l’utilisation d’un modèle animal. Des études in vitro ont été faites en amont afin de sélectionner uniquement les molécules ayant le plus grand intérêt thérapeutique pour les études in vivo.
2. Réduction
Le choix du rat versus la souris permet d’utiliser un nombre plus restreint d’animaux pour pouvoir réaliser des prélèvements sanguins répétés. Nous avons choisi des effectifs permettant une analyse statistique pertinente et une reproductibilité des résultats tout en réduisant au maximum le nombre d’animaux, à savoir 10 rats par groupes. Dans une démarche de réduction, l’ensemble des organes seront prélevés et congelés pour d’éventuelles analyses de biodistribution.
3. Raffinement
Avant le début des procédures, les rats seront habitués aux expérimentateurs des études, afin de pouvoir réduire, supprimer ou soulager leur stress et leur détresse. Des points limites adaptés comme une surveillance quotidienne, des pesées régulières, un traitement antalgique, ont été définis pour détecter et minimiser toute souffrance, toute douleur et tout stress des animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le choix du rat pour l’étude pharmacocinétique (PK) s’explique par plusieurs raisons, la nécessité de prélèvements sanguins répétés justifie le choix du Rat par la règle des 3R. Une étude chez la souris nécessiterait de multiplier le nombre d’animaux pour réaliser les prélèvements dans des conditions éthiques. De plus, les prélèvements répétés en 48h peuvent être faits avec une seule piqure initiale, les autres se faisant par prélèvement de la goutte de sang qui se forme lorsque l’on gratte le sang séché. Par ailleurs, le Rat est un des modèles obligatoires pour les études de PK règlementaires, il est donc justifié de réaliser ces études chez le Rat plutôt que la Souris. Pour cette procédure, nous avons besoin d’utiliser des rats de 6 semaines pour avoir un poids idéal de 200g des rats au moment du traitement.