Rôle des senseurs métaboliques dans le comportement et la motivation alimentaires chez un modèle souris de dénutrition

L’anorexie mentale est un trouble du comportement alimentaire qui se caractérise par une restriction alimentaire et une activité physique compulsives aboutissant à une dénutrition chronique associées à de sévères complications. Parmi les troubles psychiatriques, l’anorexie mentale a le taux de mortalité le plus élevé et la compréhension de cette maladie ainsi que son évolution représente un enjeu de santé publique. On retrouve dans l’anorexie mentale un taux de rechute important notamment parce qu’elle implique des comportements de restriction alimentaire et d’hyperactivité physique compulsifs similaires aux comportements addictifs. L’objectif de ce projet, mené chez le modèle souris, est de mieux comprendre le rôle de la ghréline, une hormone digestive, et de son antagoniste, découvert récemment, le LEAP-2 (Liver Expressed Anti-microbial peptide-2) sur le cerveau. Tandis que la ghréline favorise l’initiation des comportements alimentaires et contrôle les aspects motivationnels et renforçateurs de l’alimentation, ses concentrations sanguines sont élevées dans l’anorexie mentale. Notre hypothèse est que le LEAP-2 pourrait avoir un effet inverse à la ghréline et inhiber la prise alimentaire dans l’anorexie mentale. Pour cela, nous allons tester dans quelle mesure la régulation des taux de ghréline et de LEAP-2 pourraient améliorer les symptômes de l’anorexie. Bien qu’il n’y ait pas de modèle parfait d’anorexie chez la souris, nous utilisons un protocole de restriction alimentaire mimant certaines caractéristiques de la pathologie. Cette étude permettra de mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques impliqués dans l’anorexie et d’amener des pistes de traitement pour cette pathologie.

Dans ce projet, nous évaluerons comment un modèle souris innovant, rassemblant des facteurs de risque environnementaux de la maladie, peut apporter des éléments de compréhension des mécanismes neurobiologiques mis en jeu dans les anomalies du comportement alimentaire dans l’anorexie mentale. L’objectif à plus long terme de ce projet est d’identifier des biomarqueurs pertinents liés aux anomalies de la récompense, pouvant servir d’outils diagnostiques ou pronostiques en clinique. Il permettra également d’approfondir la compréhension du dialogue entre le métabolisme et les anomalies des processus de récompense dans l’anorexie, afin de fournir des connaissances utiles pour envisager de nouvelles cibles thérapeutiques.

Biopsie de la queue pour génotypage (1 fois durée 5 secondes). Pose d’implants pour l’imagerie ou la délivrance de composés pharmacologiques sous anesthésie générale et analgésie: 1 fois, durée environ 45 minutes à 1 heure. Prélèvements de sang à la queue pour la mesure de la glycémie: 2 à 3 fois par semaine en cours de restriction alimentaire, durée 5 secondes. Prélèvements de sang à la queue pour la mesure des marqueurs métaboliques : 1 fois au cours de la procédure, durée 60 secondes. Injections pharmacologiques sous-cutanées: 8 injections, durée 5 secondes. Durée de la restriction alimentaire : 3 à 6 semaines. Isolement dans des cages métaboliques (2 fois 5 jours).

Les animaux seront génotypés à l’aide d’une biopsie de queue faite vers 6 jours ce qui peut entraîner une légère douleur de courte durée. Les prises de glycémies basales sont effectuées en réalisant une petite incision au niveau de la queue pour prélever une goutte de sang, ce qui entraîne un stress transitoire chez les animaux. Le protocole de restriction alimentaire nécéssite un isolement des animaux pendant 3 semaines qui induit un stress. Ce protocole entraine également une perte de poids et une baisse de la glycémie. L’anesthésie des animaux lors de la chirurgie peut entraîner un stress. La chirurgie peut entrainer un saignement important au niveau du crâne de l’animal et entrainer une douleur et des problèmes de récupération. Le scan de la graisse corporelle est réalisée dans une machine IRM dans laquelle les souris doivent être immobilisées par contention pendant 2 à 5 minutes ce qui provoque un stress.

Pour chaque procédure, tous les animaux seront mis à mort pour récupérer le cerveau afin de permettre des analyses biochimiques ou moléculaires de biomarqueurs en post-mortem dans les différentes structures cérébrales.

Le modèle souris est un modèle de choix pour l’exploration du comportement alimentaire et des comportements dirigés vers un but permettant l’étude d’altération du système de la récompense. Les régulations mises en jeu ont été bien caractérisées dans cette espèce et une littérature abondante existe montrant une similitude avec les observations chez l’Homme. L’organisation anatomique et fonctionnelle du cerveau est relativement proche de celle de l’Homme, ce qui permet des études anatomiques et fonctionnelles. Notre objectif ici n’est pas de reproduire les aspects multifactoriels de l’anorexie nerveuse dans un modèle murin, car cela serait impossible. Au lieu de cela, notre but est de disséquer un circuit neural spécifique (lié aux anomalies des voies de la récompense) qui pourrait expliquer une dimension particulière de la pathologie. L’anorexie mentale fait partie des pathologies neuropsychiatriques qui touchent principalement des sujets adolescents et jeunes adultes. Dans ce projet, les procédures sont réalisées chez des souris adolescentes ou adulte entre l’âge de 6 et 20 semaines.