Etude du rôle protecteur des cellules dendritiques conventionelles de type 1 dans des modèles murins de cancer du sein

Ce projet prolonge un travail précédent qui vise à mieux comprendre comment certaines cellules du système immunitaire, appelées cellules dendritiques de type 1, aident le corps à se défendre contre le cancer. Ces cellules ne détruisent pas directement les cellules cancéreuses. Leur rôle est plutôt de coordonner la réponse immunitaire, un peu comme un chef d’orchestre. Elles activent d’autres cellules du système immunitaire, notamment : • Des globules blancs capables de tuer les cellules cancéreuses ; • D’autres cellules qui participent aussi à cette défense. Sans elles, le système immunitaire a plus de mal à repérer et attaquer les tumeurs, même avec l’aide de traitements comme l’immunothérapie. Leur rôle important a été démontré dans des études chez l’animal, et des recherches chez des patients, notamment atteints de cancer du sein, suggèrent qu’elles peuvent aussi avoir un effet protecteur. Des traitements qui ciblent ces cellules sont actuellement en test, et les résultats sont prometteurs. Ces cellules sont efficaces car elles montrent aux globules blancs ce qu’ils doivent attaquer, en leur présentant des fragments de cellules cancéreuses, appelés antigènes. Elles envoient aussi des messages chimiques qui attirent d’autres cellules immunitaires vers la tumeur et les aident à mieux fonctionner. Mais certaines questions restent encore sans réponse : • Comment aident-elles les globules blancs à s’installer dans la tumeur ? • Ont-elles aussi un effet sur d’autres cellules immunitaires ? Pour y répondre, nous utilisons des modèles expérimentaux chez la souris, dans lesquels nous induisons le développement de tumeurs en injectant des cellules cancéreuses. Ces outils nous permettent de : 1. Voir si ces cellules aident les globules blancs à bien se positionner pour attaquer la tumeur ; 2. Comprendre comment elles les activent ; 3. Étudier si elles influencent aussi d’autres cellules impliquées dans la défense contre le cancer. En comprenant mieux leur fonctionnement, nous espérons contribuer au développement de traitements anticancéreux plus efficaces et mieux ciblés.

Notre projet identifiera à court terme chez la souris des marqueurs, groupes de gènes et mécanismes associés aux fonctions protectrices des celles dendritiques conventionnelles de type 1 contre le cancer. Leur conservation chez l’homme sera évaluée en déterminant leur valeur pronostique par réanalyse des données publiques provenant de patientes atteintes de cancer du sein. Cela pourrait nous aider à identifier de nouvelles caractéristiques des réponses immunitaires associées à une évolution plus favorable de la maladie et à mieux comprendre comment cela fonctionne. Une autre étape importante sera à moyen terme de transposer les résultats obtenus chez la souris aux cellules humaines. Pour ce faire, nous allons utiliser nos techniques de culture de cellules souches humaines, qui nous permettent de générer et de manipuler en laboratoire un grand nombre de cellules dendritiques de type 1. Ces recherches devraient nous aider à mieux comprendre comment ces cellules fonctionnent chez l’homme et comment elles peuvent être exploitées pour améliorer les traitements du cancer, notamment dans le cadre du développement de vaccins thérapeutiques basés sur l’activation optimale de la réponse immunitaire antitumorale.

Les interventions prévues dans le cadre de ce projet se limitent à des manipulations courtes, réalisées sous anesthésie, et classées au-dessus du seuil réglementaire. Elles sont décrites ci-dessous. Les animaux recevront une ou plusieurs injections d’anticorps et/ou de cellules, effectuées sous anesthésie générale dont la durée est inférieure à une minute. Certaines souris recevront également une injection unique de cellules tumorales, réalisée sous anesthésie générale. Cette intervention, d’une durée d’environ cinq minutes. Au cours du suivi expérimental, la mesure de la taille tumorale sera réalisée de manière répétée, sous anesthésie légère. Cette manipulation, très brève (quelques secondes), permet de suivre l’évolution de la tumeur tout en limitant le stress pour l’animal.

L’anesthésie utilisée pour les injections dans les souris est de courte durée (5 minutes). Elle est appliquée avant des injections dans la glande mammaire ou intraveineuse. Cela peut provoquer un léger stress pendant quelques secondes. Dans de rares cas, surtout avec une certaine lignée de cellules tumorales, la taille de la tumeur peut gêner la mobilité des souris et présenter des signes d’ulcération au niveau de la tumeur..L’injection dans la veine située derrière l’œil, même sous anesthésie peut causer de la douleur legère de courte durée qui sera réduit au minimum à l’aide d’un anesthesiant local.

Dans le but de réaliser les analyses histologiques, immunologiques et moléculaires sur les différents organes d’intérêt, la mise à mort des animaux est nécessaire afin de permettre leur prélèvement. Cette étape est indispensable pour répondre aux objectifs scientifiques du projet. Au total, l’ensemble des animaux du projet sera concerné.

Les souris sont le modèle idéal pour ce type d’études parce qu’elles se reproduisent rapidement, ont une taille pratique pour les expériences, et leur génétique est bien connue. Pour les recherches que nous prévoyons, il est parfois nécessaire d’utiliser des souris génétiquement modifiées. Le corps des souris fonctionne de manière assez similaire à celui des humains, ce qui permet de transposer les conaissances acquises sur le fonctionnement chez l’Homme. Des souris âgées de 8 à 15 semaines seront utilisées car elles ont un système immunitaire mature et leurs glandes mammaires sont pleinement développées. Pour éviter que des différences d’âge ne faussent les résultats, nous veillons à ce que l’écart d’âge entre les souris d’un même groupe ne dépasse pas 2 semaines.