Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 23/05/2023
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-376790)
372 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Ils apprennent à éviter un choc électrique annoncé par un signal, à raison d’une séance par jour pendant plusieurs semaines, en recevant jusqu’à trente chocs par séance, pour tester le potentiel antipsychotique de candidats médicaments contre la schizophrénie. Le porteur affirme qu’il n’existe pas de méthode de substitution in vitro ou in silico et que l’animal constitue un « passage obligatoire » avant l’humain. Les bénéfices annoncés, de nouveaux traitements pour un trouble touchant environ 24 millions de personnes, restent renvoyés au long terme.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La schizophrénie est un trouble psychiatrique qui se manifeste par des problèmes de perte de contact avec la réalité tels que des hallucinations, des problèmes de contact social et des troubles cognitifs. Des médicaments appelés antipsychotiques sont utilisés dans le traitement de la schizophrénie pour stabiliser les patients et éviter les crises. Chez le rat, il a été démontré que les antipsychotiques ont la capacité de supprimer la réponse conditionnée telles les réponses d’évitements d’un stimulus aversif. Ainsi, ce projet consiste à évaluer le potentiel antipsychotique de différents candidats-médicaments dans un modèle de réponse d’évitement conditionnée.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
A long terme, les bénéfices attendus sont la découverte de nouveaux médicaments pour traiter la schizophrénie, une pathologie humaine qui toucherait environ 24 millions de personnes dans le monde selon l’OMS (soit une personne sur 300). La recherche sur ce trouble mental est donc importante à développer. A court terme, les bénéfices attendus sont de démontrer l’efficacité de nouveaux traitements antipsychotiques mais également, d’évaluer leurs éventuels effets secondaires avant leur passage en phases cliniques. Ainsi, ce projet permettra de générer des données scientifiques robustes chez l’animal pour pouvoir passer ultérieurement aux premières administrations chez l’Homme, étape indispensable dans le processus de développement et de mise sur le marché de nouvelles molécules.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Ce projet nécessite différents types d’interventions. Les animaux de ce projet seront tenus afin d’induire une anesthésie ou analgésie (2 à 3 minutes) et administrer le candidat-médicament (1 à 2 minutes). Des prélèvements sanguins pourront être effectués sur l’ensemble des animaux inclus dans la phase expérimentale (durée des prélèvements: moins de 3 minutes). Dans un premier temps, les animaux apprendront à éviter un choc électrique suite à un signal annonciateur (son ou lumière) (=phase d’apprentissage: 5 jours/semaine pendant 2 semaines à raison de 1 session d’apprentissage par jour). Dans un deuxième temps, l’efficacité d’un candidat médicament en comparaison au placebo et médicament de référence sera évaluée (1 session d’apprentissage par jour pendant maximum 10 semaines avec 5 jours / semaines). Lors de ces 2 phases, les animaux seront isolés dans des boites électroniques pendant 30 minutes maximum. Certains animaux pourront recevoir des chocs électriques d’intensité légère à modérée sur 10 secondes maximum avec un maximum de 30 chocs par session (car 30 essais d’évitement par session).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les contentions des animaux vigiles pour administrer le produit, induire une anesthésie ou pour effectuer des prélèvements sanguins peuvent engendrer un stress mineur à l’animal. Durant la phase d’apprentissage et la phase de tests, les animaux seront isolés pendant 30 minutes dans des boites électroniques. Ce qui corresponds à un stress mineur de courte durée. La phase d’apprentissage sera effectuée à raison de 1 session d’évitement par jour (5 jours/semaine). La phase de test sera effectuée à raison de 1 session d’évitement par jour (5 jours / semaine). Certains animaux pourront recevoir des chocs électriques d’intensité légère à modérée sur 10 secondes maximum avec un maximum de 30 chocs par session (car 30 essais d’évitement par session). Ainsi, ces 2 phases représenteront un stress modéré de durée moyenne à longue. Finalement, des prélèvements sanguins pourront être effectués sur animaux vigiles ou anesthésiés induisant une douleur légère de courte durée (moins de 3min).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux de la procédure 1 seront mis à mort (procédure sévère).
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans le cadre du développement de nouveaux médicaments, ce projet est réalisé chez le rat car il n’existe pas de méthode de substitution (in vitro ou in silico) pour évaluer les effets d’une nouvelle molécule antipsychotique sur la réponse d’évitement conditionné. De plus, avant toute administration à l’Homme, l’animal constitue un passage obligatoire pour l’évaluation de l’efficacité, la toxicité et la pharmacocinétique d’un candidat médicament. A ce jour, le rat est l’une des espèces les plus adaptées à ce type de modèle d’étude.
2. Réduction
Un nombre minimal et suffisant d’animaux par groupe est utilisé afin d’analyser de façon rigoureuse et efficace les résultats des expériences et d’effectuer des analyses statistiques (n=10 par groupe). L’analyse statistique sera de façon générale la suivante : 1) Pour chaque groupe, comparaison des résultats avant et après traitement. 2) Comparaisons des résultats entre les rats traités avec du placebo et avec un médicament de référence. 3) Comparaison des résultats entre le groupe ayant reçu du placebo et les groupes traités avec le composé à tester. De plus, en général, les mêmes animaux sont utilisés pour les administrations du placebo et des produits (avec un temps de récupération entre les 2). Ainsi, cette technique permet de diminuer le nombre d’animaux en ne multipliant pas les animaux pour l’étude de divers groupes expérimentaux.
3. Raffinement
Dans ce projet, le raffinement est obtenu par : la mise au point de procédures rigoureuses, la formation du personnel, un suivi quotidien de l’état de santé des animaux, la validation au préalable du modèle animal ainsi que sa validation d’un point de vue pharmacologique (validation d’au moins 1 composé de référence). De plus, le raffinement sera assuré par le suivi des signes cliniques, le suivi des points limites et le recours aux procédures d’euthanasie dès que nécessaire. L’ensemble des mesures décrites ci-dessus permet de réduire les contraintes potentielles pour l’animal à leur minimum.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le rat fait partie des espèces animales les plus pertinentes et les plus couramment utilisées pour les modèles animaux de la recherche biomédicale. En effet, le rat et l’Homme partagent de nombreuses similarités anatomiques, physiologiques et génétiques avec l’Homme (les êtres humains et les rats ont plus de 90% de gènes en communs). De plus, les rats sont des animaux de petite taille, facile d’entretien, avec un cycle reproductif et de vie court. Par conséquent, le rat est l’une des espèces de rongeurs les plus couramment utilisées dans les tests comportementaux relatifs à la schizophrénie dont, le modèle de réponse d’évitement conditionnée. Dans ce projet seulement des animaux adultes seront utilisés. Ce projet n’a pas pour objectif d’étudier les effets du produit sur l’animal à d’autres stades de développement.