Comparaison des effets des drogues d’abus et des récompenses naturelles sur le circuit VTA-NAc-Amygdale

L’addiction au tabac et à l’alcool constitue un problème majeur de santé publique. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent la consommation excessive de ces substances, malgré leurs conséquences négatives, restent encore mal compris. De même, nous ne sommes pas tous égaux face à l’addiction, et les raisons pour lesquelles un individu progresse vers une consommation excessive d’alcool ou de tabac demeurent peu étudiées d’un point de vue neurobiologique.Dans ce projet, nous étudierons comment les interconnexions réciproques entre les différents éléments du circuit de la récompense du cerveau sont à l’origine des effets à la fois gratifiants et aversifs induits par les drogues d’abus les plus communément consommées : la nicotine et l’alcool. Nous analyserons comment l’action de ces drogues modifie l’activité des circuits dopaminergiques pour produire des effets de récompense à l’origine de la consommation, et comment, en retour, la libération de dopamine dans le nucleus accumbens et l’amygdale modifie l’activité des neurones dopaminergiques eux-mêmes pour induire des effets anxiogènes et aversifs. Ce projet aborde donc le problème de comprendre comment notre cerveau réagit et s’adapte lorsqu’il est soumis à un stimulus engendrant à la fois des effets gratifiants mais également anxiogènes et aversifs. Les effets positifs et négatifs des drogues étant intimement liés l’un a l’autre, ce projet représente un effort unique pour comprendre leurs rôles réciproques dans l’addiction.

Ce projet vise à mieux comprendre comment les drogues détournent les mécanismes d’apprentissage par renforcement naturel de notre cerveau en altérant les circuits neuronaux activés par les récompenses naturelles. Il permettra notamment de clarifier le rôle des effets négatifs des drogues dans l’établissement de l’addiction ou la résistance à celle-ci.

Certains animaux subiront deux interventions chirurgicales sans réveil : l’une d’une durée de 5 heures, l’autre de moins de 5 minutes. D’autres animaux subiront une seule intervention chirurgicale avec réveil, dont la durée n’excédera pas une heure. Les animaux seront répartis en quatre groupes, chacun associé à un seul type de test comportemental. Chaque animal ne participera qu’à un seul type de test. Selon le protocole, les tests auront une durée variable allant de 10 minutes à 2 heures et comporteront entre 1 et 20 sessions, à raison d’une session par jour. Pour certains protocoles ne comportant qu’une seule session, celle-ci sera répétée une seconde fois à une semaine d’intervalle sur le même animal. (nb de test par animal: 1 à 2, fréquence des test: 1 semaine, nombre de session 1 à 20, durée des sessions: 10 min à 2 h, fréquence des sessions: 1 par jour). Par ailleurs, certains animaux seront exposés à de la nicotine ou à de l’éthanol via leur eau de boisson pendant une période de trois semaines. D’autres seront exposés de manière aiguë, en recevant des injections instantanées de nicotine ou d’alcool. Des prélevements de tissus seront réalisés chez certains animaux une fois par animal.

Les interventions chirurgicales avec réveil entraînent des douleurs modérées. Les procédures comportementales ne provoquent pas de douleurs physiques, mais certaines peuvent induire une nuisance légère sur l’état émotionnel des souris (anxiété) durant la durée du test (10 min à 2 heures). Les traitements par voie orale (eau de boisson) ne causent pas d’effets indésirables pendant les trois semaines d’exposition. Toutefois, l’arrêt du traitement peut entraîner une nuisance émotionnelle légère (anxiété) dans les deux jours suivant le sevrage. Les injections de drogues peuvent occasionner une douleur légère au moment de la piqûre d’une courte durée (quelques minutes). Les prélevements de tissus peuvent entrainer une douleure légère de quelques heures.

Les animaux seront euthanasiés à l’issue de toutes les procédures, soit immédiatement après une procédure terminale, soit pour permettre le prélèvement des cerveaux à des fins d’études histologiques. Toutes les euthanasies seront réalisées dans le respect des normes éthiques et réglementaires les plus strictes, afin de garantir une fin de vie sans douleur ni stress pour les animaux.

Le système dopaminergique mesocorticolimbique des rongeurs est relativement bien conservé par rapport à l’Homme, anatomiquement et fonctionnellement. Les récepteurs nicotiniques et les afférences cholinergiques sont organisées de manières similaires. Ce n’est pas le cas chez les invertébrés, poissons et oiseaux. Par ailleurs, les comportements d’addiction sont clairement établis chez les rongeurs. De plus, la génétique de la souris offre des outils de modulations des réseaux neuronaux, difficilement accessibles chez d’autres modèles. Si les modèles d’invertébrés et poisson peuvent être utilisés pour étudier les mécanismes de renforcement aux drogues, l’organisation anatomique est trop différent pour qu’ils puissent être utilisés pour comprendre la modulation nicotinique du système dopaminergique. Des modèles de mammifères (rat, singe) ne se justifient pas non plus car les outils génétiques nécessaires pour disséquer les mécanismes sous-jacents n’existent pas chez ces espèces. Les animaux utilisés seront à l’âge jeune adulte – adulte. En effet, les procédures qui nécessitent des injections virales se feront sur l’animal entre 4 et 6 semaines afin d’observer un temps d’infection nécessaire par le virus concerné (entre 3 et 6 semaines d’expression). Les souris qui se verront implanter des fibres optiques ou des électrodes d’enregistrement subiront une chirugie à partir de 8 semaines (âge adulte pour une souris). Les expériences comportementales se feront aussi à partir de 8 semaines d’âge.