Nouvelle stratégie pour la thérapie génique cérébrale dans un modèle murin de la dystrophie myotonique de type 1

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie rare qui affecte plusieurs partie du corps à la fois, avec un large éventail de symptômes cliniques affectant des patients de tous âges et des deux sexes. La DM1 est l’une des formes les plus courantes de dystrophie musculaire. Bien qu’elle ait été initialement caractérisée par des symptômes musculaires tels que la faiblesse musculaire, la myotonie, les défauts de conduction cardiaque; elle est hautement multisystémique. Les manifestations neuropsychologiques sont très invalidantes et particulièrement prononcées dans les formes précoces de la DM1. Afin d’étudier cette maladie au cours du développement et dans différents tissus, un modèle de souris transgéniques porteuses du gène muté responsable de la DM1 a été développé. Ces souris transgéniques reproduisent certaines caractéristiques de la maladie. Actuellement, il n’existe pas de traitement pour cette maladie, mais de nombreuses approches thérapeutiques sont évaluées en laboratoire et dans des essais cliniques chez l’Homme, avec pour le moment aucun traitement efficace pour le système nerveux central. Notre programme de recherche teste une nouvelle méthode pour corriger les anomalies au niveau du cerveau.

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la forme la plus fréquente de dystrophie musculaire chez l’adulte. Sa prévalence mondiale est estimée à 1 personne sur 8000, avec des variations selon les régions. Une étude récente suggère une prévalence globale pouvant atteindre 1 cas sur 2400 individus. La DM1 est une maladie chronique, évolutive et multisystémique, ainsi la prise en charge mobilise de nombreuses ressources médicales, sociales et familiales. Les soins de santé actuels se concentrent sur la réduction des incapacités grâce à des approches médicales multidisciplinaires, entraînant des coûts substantiels atteignant en moyenne 50 000 euros par patient par an. Ces dépenses peuvent s’élever à 1,5 million d’euros au cours des deux premières années de vie dans les cas congénitaux les plus sévères. Par conséquent, la recherche de traitements efficaces n’est pas seulement une nécessité médicale, mais également un impératif socio-économique essentiel pour améliorer la qualité de vie des patients, favoriser leur intégration socio-économique et réduire les coûts des soins de santé. Les efforts de recherche et de thérapie sur la DM1 se sont principalement concentrés sur les symptômes musculaires, tandis que la recherche sur la physiopathologie cérébrale a commencé plus tard et reste non résolue. Les bénéfices du projet à court et moyen terme : nous démontrerons la faisabilité d’une nouvelle stratégie thérapeutique et ouvrirons pour la première fois de nouvelles voies pour la thérapie génique dans le contexte de la DM1, axées sur le système nerveux central. Ceci favorisera la recherche préclinique visant à atténuer les manifestations neuropsychologiques invalidantes de la DM1 chez les patients. A long terme : les résultats de ce projet permettront de mieux comprendre d’autres affections humaines ayant des mécanismes similaires (la dystrophie myotonique de type 2, l’ataxie spinocérébelleuse de type 8, l’ataxie de Friedreich et d’autres formes) pour lesquelles les études sur la DM1 sont des références.

Dans le cadre de ce projet, les animaux seront soumis aux interventions suivantes : une injection de l’agent à tester (animal anesthésié, 1 fois, 3 minutes) puis une biopsie pour génotypage (animal vigile, 1 fois, 1minute). Une partie des animaux aura un prélèvement sanguin (animal vigile, 1 fois, 1 minute). L’autre partie suivra des tests comportementaux simples permettant d’évaluer la réaction à la nouveauté, l’exploration, l’anxiété et la mémoire (animal vigile, 5 fois, 30 minutes à 2 jours) puis une chirurgie sans réveil (animal anesthésié et analgésié, 1 fois, 10 minutes).

Une partie des animaux utilisés lors de ce projet présentent un phénotype dommageable qui induira un retard de croissance, des anomalies musculaires et des anomalies du comportement. Le phénotype pourra induire également une réduction de l’espérance de vie des animaux. Le phénotype pourra aussi induire une pousse anormale des dents qui peut géner la prise alimentaire et qui peut nécessiter une taille des dents qui pourra engendrer un léger stress chez l’animal. Une injection précoce sera réalisée chez les nouveaux-nés, elle pourra induire une douleur légère de courte durée et le rejet du petit par la mère. Une biopsie pour génotypage sera également réalisée chez les nouveaux-nés, elle pourra induire une douleur légère de courte durée. Un prélèvement sanguin à l’âge adulte sera réalisé sur certains animaux, ce prélèvement pourra induire une douleur légère de courte durée ainsi qu’un hématome. A l’âge adulte les animaux réaliseront des tests comportementaux simples qui pourront induire un léger stress à cause de l’environnement nouveau. Enfin, une chirurgie sans réveil sera effectuée sur certains animaux, l’anesthésie pourra engendrer une baisse de la thermorégulation et dans de rares cas une détresse respiratoire.

Tous les animaux seront euthanasiés par une méthode réglementaire : les reproducteurs lorsque leur fertilité sera en déclin, les autres animaux en fin de procédure afin de pouvoir réaliser des prélèvements et faire des analyses biologiques.

Notre projet a pour but de tester de nouvelles approches thérapeutiques. Si certains mécanismes cellulaires peuvent être étudiés en culture, seule l’utilisation d’un modèle animal permet d’étudier les mécanismes tissu-spécifiques. Ces modèles sont indispensables aujourd’hui pour les tests précliniques avant de passer aux tests cliniques chez les patients. Nous utilisons un modèle murin car nous disposons d’un modèle, que nous avons développé, de la dystrophie myotonique de type 1. Ce modèle développe des phénotypes multisystémiques comme chez l’Homme et est donc un modèle de choix dans ce projet, en particulier pour étudier l’aspect cérébral de la pathologie. Dans ce projet, les animaux seront utilisés dès la naissance car c’est à ce moment là que les cellules ciblées par la thérapie peuvent être modifiées. Les analyses se dérouleront entre 30 jours et 60 jours de vie car les modifications seront optimales à partir de cet âge et que les effets sur les animaux seront visibles.