Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 17/07/2024
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-432743)
Tuées pour des prélèvements d’organes ou de fluides à un volume qui ne permet pas la survie, ou réutilisées dans un autre projet après accord du vétérinaire : sur 780 souris, 450 passeront dans d’autres protocoles. Elles sont utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, suspendues par la queue pendant sept minutes, le temps qu’elles passent immobiles étant retenu comme mesure du comportement dépressif. Une partie reçoit vingt-quatre heures avant un agent pro-inflammatoire qui fait baisser leur activité, leur fréquence respiratoire et leur température, puis des candidats médicaments jusqu’à deux fois par jour pendant sept jours. Le porteur qualifie le stress de la suspension de transitoire puisque le test ne dure pas plus de sept minutes, et indique que les effets indésirables des produits seront anticipés avec le sponsor avant chaque étude.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La dépression, ou épisode dépressif caractérisé, est un trouble psychiatrique sévère touchant jusqu’à 20% de la population générale. Cette pathologie se caractérise par l’apparition de plusieurs symptômes comme la tristesse ou la perte de plaisir et de motivation. La dépression peut entraîner le décès du patient, notamment par suicide (jusqu’à 20% des patients atteints de dépression décèdent par suicide) (INSERM, 2019). Bien que la recherche a permis de mettre en évidence plusieurs mécanismes causant la ce trouble psychiatrique (comme l’inflammation ou des déficits en neurotransmetteurs), la majorité des traitements se limite aujourd’hui aux antidépresseurs. Malheureusement, ces traitements manquent d’efficacité et leur consommation s’accompagne de nombreux effets secondaires. Il est donc important de trouver de nouveaux traitements pour combattre la dépression. Pour ce faire, plusieurs modèles et tests comportementaux chez l’animal existent afin de mettre en lumière des effets antidépresseurs avant caractérisation chez l’homme lors des essais cliniques. C’est par exemple le cas du test de suspension par la queue chez la souris (« tail suspension test »: TST). Le test de suspension par la queue chez la souris permet de mesurer un comportement dépressif. Ce test repose sur le fait que les animaux soumis au stress inéluctable et de courte durée d’être suspendus par la queue développent une posture immobile. Ce comportement peut être exacerbé par des agents chimiques pro-inflammatoires puisque l’inflammation à un rôle dans la dépression. Divers médicaments antidépresseurs inversent l’immobilité et favorisent l’apparition d’un comportement de fuite. Le but du projet est donc de tester plusieurs candidat-médicaments indiqués pour la dépression dans le test de suspension par la queue chez la souris.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
A long terme, les bénéfices attendus sont la découverte de nouveaux médicaments pour traiter la dépression, une pathologie humaine touchant 20% de la population globale (INSERM, 2019). Du fait de leurs cibles thérapeutiques, ces composés pourraient avoir aussi une application en médecine vétérinaire. A court terme, les bénéfices attendus sont de démontrer l’efficacité de nouveaux traitements antidépresseur dans un modèle expérimental de dépression mais également, d’évaluer leurs éventuels effets secondaires avant leur passage en phases cliniques. Ainsi, ce projet permettra de générer des données scientifiques robustes chez l’animal pour pouvoir passer ultérieurement aux premières administrations chez l’Homme, étape indispensable dans le processus de développement et de mise sur le marché de nouvelles molécules.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animauxpourront reçevoir une administration d’un agent chimique pro-inflammatoire 24h avant le test (1 administration, env. 30sec l’administration) et reçevont des administrations de candidats-médicaments (généralement 1 administration aigue jusqu’à maximum 2 administrations par jour pendant maximum 7 jours, avec environ 2 minutes par administration) et des prélèvements (environ 3 minutes par prélèvement) et éventuellement une anesthésie en fin d’expérience pour des prélèvements. Les animaux passeront dans le test où ils seront suspendu par la queue pendant 7 minutes maximum.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les nuisances associées au test sont l’inconfort/ douleur légère et brève et le stress induits par les administrations et la suspension de l’animal par la queue lors du test, un stress qui restera transitoire puisque le test ne durera pas plus de 7 minutes. Des effets connus et transitoires de l’agent chimique pro-inflammatoire sont également attendus à la dose max de 1mg/kg utilisée dans ce projet: baisse d’activité, de la fréquence respiratoire, et de la température. Ces effets sont transitoires et ne durent pas plus de 24h. Les effets potentiellement indésirables du/des produits testés ne sont pas prévisibles à l’initiation du projet. Une analyse sera engagée avant toute étude avec le Sponsor afin d’anticiper les effets indésirables potentiels qui pourraient émerger en fonction de la nature du produit à tester. Les effets potentiellement indésirables feront l’objet d’échanges avec les membres de la Structure de Bien-Etre Animal (SBEA) pour adapter les outils d’observations des animaux afin de mettre en place les traitements de potentiels signes cliniques
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Euthanasie des animaux pour réaliser des prélèvements d’organes/ fluides corporels à un volume ne permettant pas la survie de l’animal et/ou sacrifice des animaux suite aux effets indésirables provoqués par le(s) produit(s)/ modèle chez les animaux et/ou réutilisation des animaux dans un autre projet ayant un degré de sévérité sans réveil, léger ou modéré après accord du vétérinaire.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans le cadre du développement de nouveaux médicaments, ce projet est réalisé chez la souris car il n’existe pas de méthode de substitution (in vitro ou in silico) pour évaluer les effets d’une nouvelle molécule sur les symptomes de la dépression. Ou si elles existent, elles ne sont pas suffisantes pour répondre aux objectifs scientifiques du projet. Or, avant toute administration à l’homme, l’animal constitue un passage obligatoire pour l’évaluation de l’efficacité, la toxicité et la pharmacocinétique d’un candidat médicament. A ce jour, la souris est l’espèce qui est la plus adaptée à ce type de modèle d’étude.
2. Réduction
Un nombre d’animaux minimal et suffisant par groupe (10 animaux par groupe) est utilisé afin d’analyser de façon rigoureuse et efficace les résultats des expériences et d’effectuer des analyses statistiques. L’analyse statistique sera adaptée au modèle.
3. Raffinement
Dans ce projet, le raffinement sera obtenu par : • la mise au point de procédures rigoureuses, • la formation du personnel, • un suivi quotidien de l’état de santé des animaux, • Le suivi d’éventuel signes cliniques, • La détermination des points limites, • Le recours aux procédures d’euthanasie dès que nécessaire, • La réduction du volume sanguin prélevé grâce à l’amélioration de la sensibilité des méthodes d’analyse, • La familiarisation des animaux aux procédures expérimentales.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris est l’une des espèces animales les plus pertinentes et les plus couramment utilisées pour évaluer les effets bénéfiques d’un produit sur la depression du fait des homologies entre le comportement humain et de ce rongeur et des homologies structurelles entre le système nerveux humain et de ce rongeur. Animaux adultes. Ce projet n’a pas pour objectif d’étudier les effets du produit sur l’animal à d’autres stades de développement.