Analyse du microenvironnement post-opératoire du glioblastome afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir les récidives

Le glioblastome est une tumeur cérébrale très agressive, avec une survie médiane de 15 mois malgré les traitements combinant chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie. Deux principaux obstacles limitent l’efficacité de ces traitements : la barrière cérébrale, qui empêche aux médicaments d’atteindre la tumeur, et les cellules tumorales résistantes aux traitements. Après l’opération, la majorité des récidives surviennent près des bords chirurgicaux, où le microenvironnement favorise la croissance des cellules cancéreuses. Une stratégie thérapeutique prometteuse est l’implantation intracérébrale de matériaux bioactifs dans le cerveau pour délivrer directement sur place des médicaments anticancéreux. Cet approche permet de contourner la barrière cérébrale et d’administrer les traitements de manière ciblée et prolongée. Cependant, bien que les résultats précliniques soient prometteurs, aucun traitement local testé ces 15 dernières années n’a donné de résultats cliniques cohérents, en partie à cause des modèles de recherche actuels qui ne reflètent pas suffisamment la complexité du glioblastome humain. Il est donc essentiel de développer des modèles expérimentaux qui reproduisent mieux le microenvironnement postchirurgical du glioblastome et d’identifier des cibles thérapeutiques dans le contexte post-opératoire et évaluer leur évolution au cours du temps. Ce projet visera à la caractérisation du microenvironnement cérébral à différents temps post-chirurgie dans un modèle préclinique de glioblastome et à tester de nouvelles approches thérapeutiques.

L’objectif de ce projet est de mettre en évidence des cibles thérapeutiques au cours du développement des récidives post-opératoires de glioblastome afin de tester de nouveaux traitements pour cette tumeur. Les retombées de ce projet pourraient répondre à un besoin médical non satisfait dans le traitement des gliomes de haut grade, pour lesquels aucune innovation thérapeutique majeure n’a été introduite depuis 2005 (protocole STUPP : chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie au témozolomide). Ces tumeurs restent associées à un très mauvais pronostic, avec une espérance de vie médiane limitée à environ 15 mois après le diagnostic.

Les animaux seront soumis à: 1) acte chirurgical permettant la greffe tumorale ; 2) excision chirurgicale de la tumeur; 3) traitement post-chirurgical; 4) prélévement du liquide céphalorachidien. La durée approximative des chirurgies ou tout acte nécessitant une anesthésie ne dépassera pas les 30 minutes.

Les nuisances anticipées dans ce projet sont de courte durée et concernent la greffe, la pousse tumorale, l’excision chirurgicale de la tumeur et la douleur liée aux actes chirurgicaux. La manipulation, contention des animaux, les injections répétées d’anesthésiques, d’analgésiques et de traitements sont générateurs de stress de courte durée pour les animaux. Les injections entrainent également une douleur légère de courte durée. La résection peut induire des hémorragies locales et avec la craniotomie elles peuvent générer des douleurs post-opératoires minorées par l’administration d’antalgiques. La progression tumorale induite par la maladie (glioblastome) provoque à terme une perte d’appétit, donc une malnutrition et finalement une perte de poids.

Tous les animaux seront mis à mort à des temps prédéfinis pour effectuer des analyses post-mortem.

Le modèle souris représente le modèle le plus étudié dans le traitement des tumeurs cérébrales. Les modèles de tumeur que nous étudions vont nous permettre de mimer des mécanismes cellulaires et moléculaires des tumeurs humaines. Les souris seront réceptionnées à l’animalerie à l’âge de 6 semaines et utilisées à l’âge de 7 semaines, en accord avec les protocoles décrits pour ces modèles physiopathologiques.