Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-12-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-447299)
80 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. L’étude porte sur des nouveau-nés porteurs d’une mutation du syndrome d’Ondine, une maladie qui perturbe le contrôle de la respiration, et le porteur compte comme intervention le fait que ces animaux meurent de leur pathologie. Chaque nouveau-né est tatoué, séparé de sa mère pour enregistrer sa respiration, puis anesthésié pour les prélèvements. Le porteur espère que ce modèle sera moins sévère que les précédents mais indique ne pas pouvoir exclure une mortalité précoce.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chez l’Homme, le syndrome d’Ondine est une maladie génétique rare conduisant à une augmentation du taux de CO2 dans le sang par perte du contrôle automatique de la respiration et une absence des signaux d’alerte à un trop haut taux de CO2. Il est le plus souvent lié à des mutations dans le gène PHOX2B conduisant à une protéine trop grande. Les différents modèles murins de ce syndrome générés jusqu’à présent présentent un défaut de réponse à l’augmentation du CO2 en post natal conduisant à une mortalité précoce, dans les premières heures ou jours de vie. Notre projet a pour objectif de caractériser un nouveau modèle murin que l’on espère plus proche des patients, à savoir moins drastique. L’intérêt général du modèle souris, utilisée comme un modèle préclinique, repose essentiellement sur la proximité physiopathologique avec l’Homme (transférabilité des résultats) afin d’élaborer de nouvelles thérapies géniques translationnelles.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris mutantes modèles du syndrome d’Ondine que nous utilisons dans ce projet sont porteuses d’une mutation sur le gène PHOX2B qui produit la protéine PHOX2B. Cette protéine est exprimée dans une population de neurones indispensable à la réponse respiratoire à l’augmentation du taux de CO2 dans le sang. Ces souris à la naissance ne présentent pas de réponse à cette augmentation de CO2 dans le sang et n’adaptent pas leur respiration en conséquence. Ce déficit est partiellement restauré chez les souris adultes si les animaux survivent. Les données obtenues devraient donc permettre de mieux comprendre la pathologie du syndrome d’Ondine.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le fait que nos souris issues du croisement des deux lignées meurent de leur pathologie est considéré comme une intervention. Les animaux seront soumis à des manipulations et des tests non invasifs dès les premiers jours après la naissance. Les nouveau-nés seront tatoués sous une patte afin de pouvoir les distinguer. Ils seront également séparés de la mère pour l’enregistrement des paramètres respiratoires pendant 10 minutes 3 fois par semaine. Des anesthésies terminales seront réalisées pour réaliser les prélèvements.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les autres modèles murins du syndrome d’Ondine présentent un défaut de réponse à l’augmentation du CO2 dans le sang en post natal conduisant à une mortalité précoce, dans les premières heures ou jours de vie. Nous espérons que notre modèle sera plus proche des patients et présentera un phénotype moins sévère. Nous ne pouvons cependant pas exclure des anomalies respiratoires conduisant à une mortalité prématurée des animaux. Les nuisances principales sont la séparation de la mère et les injections pour les anesthésies.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort pour prélèvement d’organes.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour étudier la pathologie dans toutes ses dimensions et espérer pouvoir produire des résultats qui seront transférables à l’Humain, il est nécessaire d’avoir recours à un modèle animal car les cellules isolées ne récapitulent pas ce qui se passe dans un cerveau entier.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de réduire au strict minimum le nombre d’animaux utilisés dans notre projet, nous utiliserons un croisement d’animaux reproducteurs nous permettant d’obtenir théoriquement 50% d’individus sains et 50% malades. Des souris malades mâles et femelles seront étudiées pour réduire le nombre car la pathologie et identique chez les deux sexes. Notre étude consiste à comparer deux groupes d’animaux génétiquement différents. Nous montrons qu’il nous faut au moins 17 souris par groupe pour avoir des résultats statistiques. Afin de faire face à d’éventuelles pertes d’animaux ou incidents techniques, nous avons augmenté ce nombre de 15% et arrivons à un total de 20 souris par groupe. Dans la procédure, nous étudierons les animaux avec 2 types d’analyse. Nous aurons donc besoin de 80 animaux (2 génotypes x 2 analyses x 20 animaux).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dès la naissance des animaux dans notre établissement utilisateur, nous porterons une attention au bien-être animal. L’hébergement est adapté aux besoins physiques et physiologiques des animaux. Ils sont hébergés dans des cages avec enrichissements, eau et nourriture ad libitum. La température, la luminosité, l’environnement sonore et l’hygrométrie sont contrôlés. La manipulation des animaux sera faite par des personnes compétentes et sensibilisées à la contention low stress. Le prélèvement pour génotypage par PCR est réalisé par biopsie à l’oreille et nous permet en même temps d’identifier nos souris afin de réduire la douleur et le stress. Le modèle que nous allons utiliser n’a jamais été caractérisé d’un point de vue phénotypique. Nous allons donc procéder à des observations très poussées des animaux et identifier de la manière la plus précoce l’apparition de signe de souffrance ou de détresse. Les points limites seront revus régulièrement en discussion avec la SBEA. La semaine avant la date prévue de mise bas, la souris gestante sera habituée aux odeurs qu’elle pourra sentir sur les nouveau-nés. Les nouveau-nés seront isolés de la mère dans une cage avec un tapis chauffant et un morceau du nid pour faire les enregistrements de la respiration avant de retourner avec leur mère.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les rongeurs sont depuis de nombreuses années les espèces animales de choix pour l’étude des mécanismes associés à la genèse et à la régulation de la commande respiratoire. La création de modèles génétiquement altérés permet de modéliser les mutations rencontrées chez les patients. Plusieurs modèles murins du syndrome d’Ondine existaient mais le phénotype est sévère et l’étude des nouveau-nés compliquée. Nous espérons que notre modèle murin sera moins sévère afin que l’on puisse étudier la respiration. Les souris seront utilisées dès le stade nouveau-né et dans les jours qui suivent afin de suivre la fonction respiratoire dès les stades les plus précoces de la pathologie.