Développement de formulations à action prolongée pour des stratégies de thérapie combinée dans le traitement des cancers à un stade avancé

Ces dernières années, l’immunothérapie a transformé la prise en charge du cancer, permettant à de nombreux patients de vivre plus longtemps. Cependant, tous les patients ne répondent pas bien à ces traitements. Pour améliorer les résultats, les chercheurs associent l’immunothérapie à d’autres approches comme la chimiothérapie ou les médicaments de thérapie ciblée. Un domaine prometteur concerne les molécules qui activent le système de défense naturel de l’organisme. Ces molécules imitent des parties de virus ou de bactéries, déclenchant la libération de signaux par les cellules immunitaires pour combattre la maladie. Dans le cancer, ces molécules peuvent rendre l’environnement tumoral plus favorable au traitement. Nos travaux précédents ont montré que la combinaison d’un anticorps ciblant le système immunitaire avec une molécule immunostimulante aidait à contrôler la croissance du mélanome chez la souris. Nous avons utilisé une formulation spéciale à action prolongée qui libère lentement la molécule près de la tumeur, réduisant les effets secondaires et évitant des injections fréquentes. Cette approche a mieux fonctionné que la forme topique de la molécule (crème). Nous voulons maintenant approfondir ces études : • Utiliser un immunostimulant plus puissant sous une forme à action prolongée similaire. • Tester l’injection directe dans les tumeurs pour un effet maximal. • Étendre cette stratégie à d’autres cancers comme le cancer du sein et le cancer du poumon. Nous voulons également nous attaquer aux métastases péritonéales dans le cancer de l’ovaire et le cancer colorectal, qui sont très difficiles à traiter. Notre plan consiste à administrer les médicaments directement dans la cavité péritonéale en utilisant le même système à libération contrôlée. L’objectif est de maintenir des niveaux élevés de principe actif où ils sont nécessaires et faibles dans la circulation sanguine, réduisant ainsi les effets secondaires nocifs. Cela pourrait également faciliter la combinaison des traitements en toute sécurité. Les combinaisons futures pourraient inclure : • Médicaments de chimiothérapie • Thérapies ciblées • Thérapies immunitaires supplémentaires Objectif : un meilleur contrôle du cancer, moins d’effets secondaires et une meilleure qualité de vie pour les patients.

Ce projet vise à mettre au point un nouveau traitement contre le melanome en combinant plusieurs approches : un médicament qui cible directement la tumeur et d’autres qui aident le système immunitaire à mieux la combattre, avec une action prolongée dans le temps. Les patients atteints de mélanome qui ne répondent pas aux thérapies immunitaire (environ 40 %) ou réfractaires à l’ensemble des traitements de première ligne pourraient bénéficier de cette nouvelle approche thérapeutique. Dans la même optique, le traitement des metastases péritonéales actuellement utilisé chez l’homme, reposant sur des bains de chimiothérapie, pourrait être remplacé par des formulations à libération prolongée injectées directement dans la cavité péritonéale offrant une alternative plus sûre, plus simple et potentiallement plus efficace. Les formulations à libération prolongée permet de maintenir une concentration stable du médicament au niveau de la tumeur sans nécessiter d’administration répétées. Un autre avantage majeur des formulations à libération contrôlée réside dans la diminution du pic de concentration systémique du médicament, réduisant ainsi les effets secondaires associés. Cette strategie ouvre également la possibilité de combiner plusieur molécules afin de bénéficier d’effets additifs ou synergiques tout en limitant les toxicités supplémentaires associées. Cet aspect est particulièrement important chez les patients atteints de cancer dont l’état général est souvent fragilisé après des traitements lourds et intensifs. Ce projet pourrait donc nous aider à réduire les effets secondaires des thérapies combinées existantes et à explorer de nouvelles stratégies de combinaison qui pourraient bénéficier aux patients ne répondant pas ou ayant développé une résistance à tous les traitements standards. En outre, certaines molécules présentant une forte toxicité et suscitant des inquiétudes dans des études cliniques actuelles pourraient également tirer parti de ce système de libération contrôlée pour surmonter la toxicité aiguë tout en conservant l’efficacité thérapeutique. Dans cette étude, nous aborderons le problème de toxicité associé aux molécules de therapie ciblée et de chimiotherapie en dévéloppant des formulations à libération contrôlée de ces composés. L’efficacité thérapeutique de ces formulations sera évaluée seule ou en combinaison, dans le but d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des cancers avancés de l’ovaire et du côlon-rectum.

Au total, 2427 souris seront utilisées dans ce projet. Certaines recevront des cellules tumorales afin de reproduire la maladie et permettre l’évaluation de différents traitements. Les traitements seront administrés selon des méthodes adaptées à leur nature et à leur mode d’action. Une partie des animaux recevra également des traitements sous différentes formes, dont certains par voie orale. Des prélèvements sanguins seront réalisés sur un nombre limité d’animaux, toujours sous anesthésie afin d’éviter toute douleur. Aucune intervention chirurgicale n’est prévue et aucune procédure ne sera réalisée sur des animaux conscients.

De manière similaire aux effets secondaires observés chez les patients recevant des traitements de chimiothérapie, de thérapie ciblée et d’immunothérapie, les symptômes peuvent inclure une perte d’appétit et de poids; l’injection intra-tumorale peut provoquer une ulcération de la tumeur; la présence de tumeurs dans la cavité péritonéale peut entraîner des douleurs intestinales, des troubles digestifs. D’autres effets secondaires peuvent être des difficultés respiratoires ainsi que la douleur induiteé par la prise de sang.

À l’issue de chaque procédure expérimentale, l’ensemble des animaux sera euthanasié. Cette euthanasie est justifiée par la nécessité de réaliser des analyses post-mortem indispensables aux objectifs scientifiques du projet, notamment l’analyse des tissus tumoraux et des organes cibles afin d’évaluer l’efficacité thérapeutique, la distribution des formulations et les effets biologiques associés aux traitements. L’euthanasie permet ainsi d’éviter toute souffrance prolongée et constitue l’option la plus éthique et appropriée au regard des objectifs scientifiques et du bien-être animal.

Ce projet vise à tester un nouveau traitement contre le cancer en étudiant son effet sur la croissance des tumeurs et sur les défenses naturelles de l’organisme. Pour cela, des souris sont utilisées car leur système immunitaire fonctionne de manière assez similaire à celui de l’humain. De plus, les modèles de tumeurs étudiés ont déjà été développés chez la souris, ce qui en fait le modèle le plus adapté. Afin d’obtenir des résultats fiables et comparables, les expériences sont réalisées dans les mêmes conditions que les études précédentes, avec des souris porteuses de tumeurs compatibles avec leur système immunitaire. Les animaux utilisés sont de jeunes adultes, à un âge où leur organisme et leur système immunitaire sont pleinement fonctionnels, ce qui permet d’obtenir des résultats plus homogènes et représentatifs.