Neuroprotection d’une modulation du métabolisme énergétique cérébral dans le contexte de la maladie d’Alzheimer

Le cerveau est l’organe le plus gourmand en énergie de notre corps. Avec l’âge, et plus encore dans la maladie d’Alzheimer, son métabolisme énergétique ralentit. On sait aujourd’hui que les personnes atteintes de cette maladie utilisent moins efficacement le glucose – la principale source d’énergie du cerveau – que les personnes en bonne santé. Les recherches montrent que ce problème survient très tôt, bien avant l’apparition des pertes de mémoire ou des troubles cognitifs. Ce déficit énergétique touche plusieurs types de cellules cérébrales et perturbe leurs échanges. Un mécanisme central est particulièrement affecté : la « navette lactate » entre les astrocytes et les neurones, qui permet normalement aux cellules de se transmettre et d’exploiter efficacement l’énergie. Avec le vieillissement et dans la maladie d’Alzheimer, certains transporteurs et enzymes indispensables à l’utilisation du glucose et du lactate deviennent moins performants. Résultat : le cerveau n’arrive plus à produire suffisamment d’énergie pour fonctionner correctement. Notre projet vise à stimuler cette navette lactate en administrant soit une substance énergétique alternative, soit une substance hormonale, afin de compenser ce manque d’énergie. L’objectif est de ralentir ou de retarder l’apparition des troubles liés au vieillissement et, plus encore, à la maladie d’Alzheimer.

Le vieillissement et de manière plus exacerbée, la maladie d’Alzheimer sont caractérisés par un déficit énergétique cérébral induit par une diminution de la capacité cérébrale à métaboliser le glucose. Nous proposons dans ce projet une stratégie de substitution énergétique en administrant soit une substance énergétique alternative, soit une substance hormonale. Les bénéfices attendus sont un maintien de l’équilibre énergétique cérébral couplé à un maintien des fonctions cérébrales ou un retard dans leurs altérations.

Une intervention chirurgicale est prévue afin d’implanter des pompes permettant l’administration continue de substances. À l’âge de 5 mois, deux modalités d’implantation sont prévues : – Implantation unique : la pompe est posée une seule fois et délivre le traitement pendant un mois. – Implantations répétées : la pompe est posée pour une semaine, puis remplacée chaque semaine, afin de maintenir le traitement sur une durée totale d’un mois. La durée de chaque intervention chirurgicale d’implantation n’excède pas 12 minutes. Les animaux seront anesthésiés pour les examens IRM. Trois examens sont prévus, chacun durant environ 30 à 45 minutes. Des tests comportementaux seront réalisés pour évaluer les fonctions cognitivo-sensori-motrices, l’anxiété et les signes de dépression. Chaque test sera effectué une seule fois et dure environ 10 minutes. Enfin, à la fin de l’étude, les animaux recevront une perfusion de substrats marqués au carbone 13 pour mesurer les échanges métaboliques dans le cerveau. Cette procédure est réalisée sous anesthésie pendant une heure, sans réveil.

– Une chirurgie d’implantation des pompes osmotiques est réalisée, sous anesthésie et antalgie. – L’imagerie par résonance magnétique nucléaire est une technique non invasive, cependant, sous anesthésie : hypothermie et risque de troubles cardio-respiratoires. Cette nuisance entrainera l’arrêt de l’expérimentation. – Les tests de comportement, notamment le test de restriction alimentaire, pourraient induire une anxiété chez les animaux. – Notre étude s’est terminée avant l’apparition de phénotype dommageable (vers 19 mois) qui pourrait entraîner des problèmes de mémoire et d’apprentissage, des modifications cérébrales liées à la maladie, des changements dans le comportement et l’état général de l’animal, et dans de rares cas, un décès soudain.

Le cerveau des animaux doit être prélevé pour décrypter les mécanismes moléculaires mis en jeu.

Les souris (modèle de vieillissement sain) et les souris transgeniques (modèle d’Alzheimer) sont deux souches très étudiées dans la littérature, leur utilisation permttra de minimiser le nombre d’animaux contrôles. Les souris partagent de nombreuses similitudes biologiques et génétiques avec les humains, ce qui permet d’observer des mécanismes pathologiques similaires à ceux de la maladie d’Alzheimer chez l’homme. Les modèles de souris transgéniques peuvent être génétiquement modifiés pour développer des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, ce qui permet d’explorer des hypothèses sur la neuroprotection. Il est possible de suivre des souris sur des périodes prolongées pour observer l’évolution de la maladie et l’impact de l’intervention neuroprotectrice. Les modèles murins permettent d’évaluer les fonctions cognitives et comportementales, fournissant des données sur l’efficacité du traitement neuroprotecteur. Le projet porte sur la neuroprotection dans le cadre du vieillissement cérébral sain ou pathologique (maladie d’Alzheimer). Les animaux seront suivis de l’âge de 5 mois jusqu’à 18 mois. Des IRM seront effectuées à 6, 14 et 16 mois, et des tests comportementaux seront réalisés entre 10 et 18 mois.