Identification de biomarqueurs des comorbidités addictions/traumas chez la souris

L’objectif du projet est de rechercher des biomarqueurs des comorbidités addictions / traumas psychologique (stress traumatique) ou physique (trauma cérébral). Pour cela, nous modéliserons chez la souris la prédisposition au développement de comportements de type état de stress post-traumatique (ESPT) suite à l’addiction à différentes drogues telles que la cocaïne et la morphine, et inversement d’établir un modèle de prédisposition à l’addiction à ces drogues dans le contexte de l’ESPT ou de trauma cérébral léger cortico-frontal. Ces modèles seront utilisés afin de rechercher des biomarqueurs de co-morbidités à la fois au niveau central (cerveau) et périphérique (sang). Le but à long terme est de proposer des stratégies diagnostiques et thérapeutiques communes à l’addiction et aux traumas psychologiques et/ou physiques.

A terme, les résultats de ce projet permettront d’identifier des biomarqueurs des comorbidités addictions et traumas, et de mieux comprendre les mécanismes communs à ces pathologies afin de développer de futures thérapeutiques pour le traitement de ces pathologies comorbides.

Afin de modéliser l’addiction un test de préférence de place conditionnée est effectué sur l’ensemble des souris (n=1472) et permet de mesurer l’effet récompensant d’une drogue (administration chronique, 8 injections, morphine ou cocaine). Afin de modéliser les comorbidités, des animaux subiront également, soit une modélisation de l’ESPT, soit du trauma crânien léger. La modélisation du stress traumatique est effectuée sur n=864 souris, grâce au test de la peur conditionnée, qui permet que l’animal associe un choc electrique léger (x6, 2sec) avec un environnement durant 15 minutes totale du test. Une remise ultérieure dans cet environnement sans choc electrique constituera un « rappel de la peur » afin de mimer les flashbacks, reviviscence du souvenir traumatique, symptôme retrouvé chez les patients atteints d’ESPT. La modélisation du traumatisme crânien léger, sera effectuée sur n=608 souris, par lésion pharmacologique du cortex cérébral frontal, et necessite un chirurgie sous anesthésie générale ainsi que la prise en charge de l’éventuelle douleur résultante par un antalgique.

Même si le conditionnement de peur, consiste à modéliser un stress traumatique, dans nos conditions, il n’induit, ni stéréotypies, ni modification du comportement de type émotionnel (aux tests de comportement de type anxieux effectués le lendemain). Le stress ressenti par l’animal lors de cette procédure est donc de très courte durée. La lésion cortico-frontale peut entrainer une perte de poids et une mobilité réduite légère durant les 24h suivant la chirurgie, mais les animaux, pour la plupart (sauf atteinte des points limites dans 10% des cas au maximum), recouvrent leurs capacités locomotrices et leur poids au maximum 3 jours plus tard. Les traitements avec les drogues peuvent entrainer une perte de poids. Par contre, l’interruption du traitement durant 2 jours le samedi et le dimanche empêche généralement une perte supérieur à 15%.

A l’issue de chaque procédure, tous les animaux seront mis à mort par exsanguination sous anesthésie. L’exsanguination est en effet la seule méthode permettant de prélever suffisamment de sang chez la souris pour la recherche de biomarqueurs au niveau périphérique.

Au vu de la littérature, la souris est l’espèce la plus utilisée pour la réalisation des modèles d’addiction, de trauma cérébral, et le conditonnement de la peur. De plus, cette espèce offre la possibilité de travailler ultérieurement sur des animaux génétiquement modifiés. Les animaux que nous utiliserons seront de jeunes adultes. Ils arriveront au laboratoire à l’âge de 7 semaines environ et ne seront pas testés avant leur 8ème semaine, ce qui correspond à une phase où ils sont sexuellement mâtures. Il est important que nous réalisions ces expériences chez l’animal adulte pour éviter l’effet de l’âge sur les performances comportementales.