Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 07/02/2024
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-500865)
200 lapins vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque lapin reçoit un à quatre stents implantés dans un vaisseau sous anesthésie, avec des contrôles par imagerie à rayons X et, pour certains, un traitement par gavage quotidien pendant plusieurs semaines, avant d’être tué pour analyser la cicatrisation autour des dispositifs. Le porteur indique que l’abord vasculaire à l’aine peut être douloureux et qu’un caillot peut se former sur le stent. Il présente une étude exploratoire de faisabilité et de sécurité, sans calcul statistique, et affirme qu’aucune méthode in vitro ne reproduit ces conditions, jugeant l’usage d’animaux « indispensable ».
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le traitement endovasculaire de pathologies cardio-vasculaires (anévrismes, sténoses, dissection) nécessite souvent le recours à des stents. Cependant, malgré la mise en place d’un stent, il existe un pourcentage de cas (de 10 à 30 % en fonction du dispositif) dans lequel l’endothélialisation du stent n’est pas obtenue, ce qui incite aujourd’hui les industriels à développer de nouvelles technologies de ces dispositifs afin d’améliorer la cicatrisation biologique. Les industriels modifient également parfois la composition et/ou la conformation du dispositif afin d’améliorer ses performances, ou créent de nouveaux dispositifs permettant de s’affranchir de la double anti-agrégation plaquettaire. L’adjonction d’un traitement médicamenteux pourrait également permettre de favoriser cette cicatrisation. Le projet consiste à étudier la conformabilité, la biocompatibilité et/ou l’endothélialisation de stents sur vaisseaux sains (accompagné ou non par l’adjonction d’un traitement médicamenteux). Ce projet, qui sera scindé en plusieurs études, utilisera des contrôles par imagerie. L’analyse sur vaisseaux sains permettra d’analyser l’endothélialisation des stents, et nécessite donc l’utilisation de l’animal pour être mené à bien. Afin de réduire le nombre d’animaux, sur un même animal plusieurs dispositifs (1 à 4) pourront être implantés à la suite l’un de l’autre sans chevauchement dans un même vaisseau.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permettra d’effectuer des analyses non réalisables chez l’être humain afin évaluer la faisabilité d’implantation, sécurité et/ou réponse biologique in vivo à l’implantation du dispositif en fonction du ou des traitements administrés aux lapins. Il permettra notamment d’évaluer l’efficacité et la sécurité du dispositif dans des conditions proches de l’humain. L’analyse de la prolifération tissulaire sur le dispositif et sa thrombogénicité, apportera des connaissances supplémentaires et une meilleure compréhension sur les indications du dispositif avant de l’utiliser chez l’Homme.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis à 2 procédures sous anesthésie générale : l’implantation du dispositif et le contrôle avant la mise à mort. Un ou plusieurs contrôles intermédiaires (imagerie à rayons X avec possibilité d’imagerie optique nécessitant un abord artériel) pourront être effectués d’une durée attendue de 45 min. Un ou plusieurs prélèvements de sang pourront être effectués sur animal vigile sous contention et anesthésie locale, d’une durée de 5 min. Pour les animaux recevant un traitement, ils seront manipulés 1 à 2 fois par jour pendant plusieurs semaines et le traitement sera donné par une sonde de gavage (5 min).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’anxiété et le stress sont des effets indésirables attendus avant, et après chaque procédure/prélèvement. Un stress supplémentaire peut être observable sur les animaux qui seront amenés à recevoir un traitement oral quotidien. L’implantation du dispositif (intravasculaire) nécessite un abord vasculaire au niveau de l’aine pouvant entrainer des douleurs à l’animal. Le dispositif, une fois implanté, est indolore pour l’animal. Le risque post-implantation est la formation de caillots sanguins sur le dispositif, pouvant entrainer des effets adverses.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront mis à mort en fin de procédure pour le prélèvement des dispositifs et pièces anatomiques d’intérêt à des fins d’analyse sur les tissus.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le projet consiste à étudier la conformabilité, la biocompatibilité et/ou l’endothélialisation de stents sur vaisseaux sains (accompagné ou non par l’adjonction d’un traitement médicamenteux) dans des conditions in vivo. Aucune méthode alternative in vitro ou ex vivo ne permet de reconstruire un modèle proche de ces conditions en ce qui concerne l’endothélialisation, la coagulation, la pression sanguine, les contraintes liées au déploiement du dispositif ou le suivi après ces laps de temps. L’utilisation d’animaux dans le cadre de ce projet est ainsi indispensable.
2. Réduction
Ce projet est à visée exploratoire et a pour objectif l’obtention de résultats préliminaires au cours d’études de faisabilité et de sécurité. Ces données pourront au besoin servir de base pour établir un nouveau projet intégrant des analyses d’efficacité avec calcul statistique, dans un dossier APAFiS dédié (distinct de ce dossier). Dans le cadre de ce présent projet, pour chaque étude, le nombre minimal de lapin sera utilisé. Ainsi, pour chaque dispositif testé dans les conditions de procédure choisie (c’est-à-dire avec ou sans antiagrégants), et pour prendre en compte le risque d’échec de la procédure, de 5 à 20 lapins seront utilisés, conformément aux études précédemment réalisées (soit la possibilité de tester de 10 à 40 dispositifs dans des conditions différentes). Par ailleurs, l’implantation chez le même lapin de plusieurs dispositifs (jusqu’à 4 maximum par lapin) pourra éventuellement servir de contrôle et diminuer le nombre de lapins nécessaires.
3. Raffinement
Les animaux seront hébergés dans le respect du bien-être animal. Les animaux seront gardés pendant une période d’acclimatation de 5 jours minimum entre leur entrée dans l’animalerie expérimentale, et leur première entrée en procédure. Leur environnement comportera un enrichissement (bûchettes à ronger, foin…). Les animaux seront suivis quotidiennement et leur état de santé et de bien-être sera évalué tout au long du protocole expérimental. Les animaux seront anesthésiés et analgésiés pendant les procédures chirurgicales et seront suivis au cours de la procédure. Un suivi renforcé sera effectué durant les premiers jours après chaque procédure opératoire. Si un animal présente un signe de douleur ou de souffrance, des analgésiques pourront lui être administrés. Au besoin, un traitement antibiotique pourra être mis en place. Dans le cas où l’animal présenterait une souffrance, une maladie ou une altération physique sans qu’il soit possible de le soulager efficacement (atteinte d’un point limite), l’animal sera sorti d’expérimentation et mis à mort.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La biologie de la néoendothélialisation des dispositifs implantables est bien étudiée chez le lapin et similaire aux mécanismes humains. Par ailleurs, la taille des vaisseaux du lapin est similaire à celle des vaisseaux humains, où sont implantés les dispositifs étudiés. Les animaux utilisés seront des adultes de plus de 3 kg pour la taille des artères et la taille des dispositifs usuellement utilisés chez l’Homme.