Evaluation de traitements antiépileptiques dans le context de crises réfractaires chez la souris.

L’objectif du projet est d’évaluer de nouveaux candidats-médicaments pour lutter contre les épilepsies partielles, qui prennent naissance dans une région localisée du cerveau, chez la souris. À l’heure actuelle, il existe des traitements médicamenteux qui permettent de traiter une partie des patients épileptiques. Néanmoins, environ 30 % des patients épileptiques ne répondent pas aux traitements médicamenteux et sont dits « pharmaco-résistants ». La recherche de nouvelles thérapies est donc nécessaire pour améliorer la qualité de vie et l’espérance de vie des patients. Les crises partielles sont liées à une décharge électrique anormale dans une région cérébrale spécifique. Chez l’homme, elles peuvent inclure des fourmillements, des picotements, des secousses musculaires involontaires, des mouvements anormaux de la tête ou des yeux, ainsi que des symptômes émotionnels tels que la peur ou le rire. Le projet consiste à évaluer l’efficacité de nouvelles substances pharmacologiques en développement, par l’utilisation de tests dans des modèles de crises épileptiques induites par des substances chimiques connues pour leurs propriétés convulsivantes. Le modèle d’induction de crises focales par l’acide kaïnique, reconnu par l’Epilepsy Therapy Screening Program (ETSP), est utilisé pour son caractère prédictif et sa pertinence dans l’étude des mécanismes physiopathologiques de l’épilepsie ainsi que dans l’évaluation de nouvelles approches thérapeutiques.

Le modèle d’épilepsie induit par l’injection d’acide kaïnique administré par voie intracérébrale, reproduisant l’épilepsie temporale médiale (MTLE), est recommandé pour identifier et évaluer l’efficacité de nouveaux médicaments avant leur mise sur le marché. La recherche de nouveaux traitements est indispensable pour améliorer les conditions ainsi que l’espérance de vie des patients épileptiques. À l’heure actuelle, les traitements antiépileptiques existants sont uniquement symptomatiques. Néanmoins, 10 à 30 % des patients interrompent leur traitement initial en raison des effets secondaires indésirables ou de l’inefficacité des traitements (résistance aux traitements). En plus du développement de nouveaux antiépileptiques, un des enjeux majeurs de la recherche sur l’épilepsie est de découvrir des traitements contre cette pathologie, c’est-à-dire des traitements ayant un effet stoppant ou limitant le développement de crises épileptiques. À ce jour, il n’en existe aucun, alors qu’il est possible d’identifier les personnes présentant un risque de développer une épilepsie.

Dans la première procédure, les animaux sont soumis à une anesthésie d’une durée maximale de 2 heures, durant laquelle l’expérimentateur évalue la profondeur de l’anesthésie par des tests de réflexe (type pincement de la queue de l’animal). Pour les 3 autres procédures décrites, une phase chirurgicale (sur des animaux anesthésiés) est nécessaire pour l’injection de la substance réactive (2 à 5 minutes, une fois) et l’implantation d’électrodes cérébrales (2 heures, une fois) ou l’implantation d’une canule cérébrale (60 minutes, une fois) et l’implantation d’électrodes cérébrales (2 heures, une fois). L’administration d’un médicament candidat peut également être réalisée pendant la phase chirurgicale (2 à 5 minutes, une fois). Pour la quatrième procédure, une substance réactive est administrée durant une à deux minutes, suivie d’une substance antépileptique chez l’animal vigile, environ une semaine après la chirurgie. Le comportement de l’animal sera évalué pendant 30 minutes à 2 heures. Le médicament candidat pourra être injecté par bolus rapide, une fois par semaine sur plusieurs semaines (1 injection de quelques secondes, une fois par semaine pendant 5 semaines) ou quotidiennement pendant 2 à 3 semaines sur animal vigile. Deux à quatre semaines après la phase chirurgicale, les mesures électroencéphalographiques sont réalisées sur des animaux vigiles et sur plusieurs jours consécutifs, en fonction du design de l’expérience. Des prélèvements sanguins peuvent également être envisagés pendant l’étude (maximum une fois par semaine pendant 2 mois) ou en fin d’étude pour compléter les données in vivo par des données biochimiques ou histologiques. Les prélèvements d’organe sont réalisés à la fin de l’expérience.

Dans ce projet, les phases d’administration et de prélèvement peuvent induire un léger stress chez l’animal, notamment en raison de la contention. Les crises focales, prenant naissance dans une région localisée du cerveau, peuvent conduire à l’apparition d’un état épileptique permanent et sont caractérisées par une hypersalivation, des mouvements de la tête et des pattes avant, un redressement de l’animal et une perte d’équilibre dans certains cas. Chez les animaux opérés, des problèmes de cicatrisation peuvent être observés, notamment lorsque l’animal se gratte.

Les animaux issus de la procédure de développement d’une méthode d’anesthésie pourront être maintenus en vie et réutilisés. Les animaux issus des autres procédures (sévères) seront euthanasiés afin de garantir l’absence d’une souffrance (les procédures concernées entraînant une épilepsie) qui se prolongerait à l’issue de l’étude. De plus, dans un grand nombre de cas, des structures nerveuses (notamment cerveau) seront collectés en fin d’étude, ce qui n’est pas compatible avec un maintien en vie.

Les modèles de crises convulsives induites par l’administration intracérébrale d’une substance chimique sont largement décrits dans la littérature chez la souris et sont recommandés par l’Epilepsy Therapy Screening Program (ETSP). Ces modèles présentent un intérêt translationnel notable et permettent d’évaluer des candidats médicaments pour le traitement des crises réfractaires. Chez l’Homme, l’épilepsie est une affection neurologique pouvant survenir à tout âge. Les souris sont testées une fois sevrées. L’âge peut varier entre 3 semaines et 2 ans, conformément aux articles scientifiques et en fonction de la population ciblée par le traitement.