Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 05/06/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-521941)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le traitement de pathologies cardio-vasculaires (anévrismes, sténoses, dissection) nécessite souvent le recours à des stents, dispositifs médicaux apparenté à un minuscule tube expansible qui maintient une artère ouverte. Cependant, malgré la mise en place d’un stent, il existe un pourcentage de cas (de 10 à 30 % en fonction du dispositif) dans lequel l’endothélialisation du stent, c’est-à-dire la bonne reconstruction biologique de l’intérieur du vaisseau sanguin, n’est pas obtenue, ce qui incite aujourd’hui à développer de nouvelles technologies de ces dispositifs afin d’améliorer la cicatrisation biologique. Les industriels modifient également parfois la composition et/ou la forme du dispositif afin d’améliorer ses performances, ou créent de nouveaux dispositifs permettant de s’affranchir de traitement médicamenteux antiagrégant. L’adjonction d’un autre type de traitement médicamenteux pourrait en revanche permettre de favoriser cette cicatrisation. Le projet consiste à étudier la conformabilité, la biocompatibilité et/ou l’endothélialisation de stents sur artères saines (accompagné ou non par l’adjonction d’un traitement médicamenteux). Ce projet, qui sera scindé en plusieurs études pilotes, utilisera des contrôles par imagerie à rayons X avec possibilité d’imagerie optique et nécessitera donc l’utilisation de l’animal pour être mené à bien. L’analyse sur artères saines permettra d’étudier l’endothélialisation des stents. Cela permettra, au sein d’un même animal, de comparer plusieurs dispositifs implantés (de 1 à 3). Ce projet sera réalisé sur deux sites différents identifiés EU 1/2 et EU 2/2.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet se déclinera en plusieurs études pilotes et permettra d’effectuer des analyses non réalisables chez l’être humain afin évaluer la faisabilité d’implantation, la sécurité et/ou la réponse biologique in vivo à l’implantation du dispositif, en fonction du ou des traitements administrés aux lapins. Il permettra notamment d’évaluer l’efficacité et la sécurité du dispositif dans des conditions proches de l’humain. L’analyse de la prolifération tissulaire sur le dispositif et sa susceptibilité à engendrer une thrombose (formation de caillots dans les vaisseaux sanguins), apportera des connaissances supplémentaires et une meilleure compréhension sur les indications du dispositif avant de l’utiliser chez l’Homme.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis entre 2 et 6 interventions sous anesthésie générale : l’implantation du dispositif et le contrôle avant la mise à mort, d’une durée de 1h chacune +/- 15min. Des contrôles intermédiaires (jusqu’à 4 imageries à rayons X avec possibilité d’imagerie optique nécessitant une nouvelle anesthésie générale et chirurgie) pourront être effectués d’une durée attendue de 45 min. La fréquence des anesthésies générales sera discutée en amont, en fonction des hypothèses de recherches définies par l’étude, en étroite collaboration avec un vétérinaire pour la faisabilité. Pour les animaux recevant un traitement, ils seront manipulés 1 à 2 fois par jour (pendant 3 mois maximum) et le traitement sera donné par une sonde de gavage (environ 1 min par animal). En fonction des études issues de ce projet, des prélèvements sanguins pourront être effectués (jusqu’à 4 prélèvements sur la durée du projet, dans des volumes raisonnables et en laissant un temps de récupération à l’animal entre chaque prélèvement). De manière générale ces prélèvements seront effectuées lorsque l’animal sera sous anesthésie générale, ou sous contention adaptée avec la possibilité de recourir à une sédation légère ou une anesthésie locale. Ces interventions seront réalisées dans l’EU1.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les animaux étant hébergés en cages individuelles, le niveau basal de stress peut être plus important que la normale et sera monitoré au long de l’étude (stéréotypies, etc) (EU 1/2 et 2/2). Le reste des nuisances concernera uniquement l’EU 1/2. L’anxiété et le stress sont des effets indésirables attendus avant, et après chaque geste/prélèvement. Un stress supplémentaire peut être observable sur les animaux qui seront amenés à recevoir un traitement oral quotidien. Une gêne et une douleur post-chirurgicales sont possibles au niveau des abords artériels, de même qu’une infection locale au niveau de l’incision. Une thrombose au niveau du dispositif implanté peut également survenir, mais reste un évènement rare. Dans le cas de la procédure 2, les animaux recevront tout au long du projet un traitement oral antiagrégant 1 fois par jour (sonde de gavage, 2 minutes/jour). Par expérience, aucun effet indésirable dû à un traitement oral antiagrégant n’a été observé. Les animaux subiront plusieurs anesthésies générales : une pour la procédure chirurgicale, une pour chaque contrôle intermédiaire et une pour les imageries de contrôle avant mise à mort avec un maximum de 6 prévues pour le projet (et 2 semaines entre chaque anesthésie). Indépendamment de la procédure, la durée d’anesthésie est d’une heure (+/- 15 min), qu’il s’agisse de la phase d’implantation et / ou de contrôle). L’administration d’un analgésique est possible. Les transports d’animaux entre les EU1/2 et EU 2/2 se feront à une fréquence définie en amont selon les conditions spécifiques des études. Des temps d’acclimatation et de récupération post-opératoires seront respectés à l’arrivée et avant chaque départ, avec un examen clinique réalisé par le vétérinaire de la structure.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront mis à mort pour le prélèvement des dispositifs et pièces anatomiques d’intérêt à des fins d’analyse sur les tissus.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le projet consiste à étudier la sécurité, la conformabilité, la biocompatibilité et l’endothélialisation (l’endothélium étant le tissu cellulaire qui tapisse l’intérieur des vaisseaux sanguins) de dispositifs médicaux implantables dans des artères saines (accompagné ou non par un traitement médicamenteux) dans des conditions in vivo. Les phénomènes biologiques, tels que l’endothélialisation, la coagulation sanguine, la pression sanguine, ou encore les contraintes liées au déploiement du dispositif implantable n’ont à l’heure actuelle aucune méthode alternative, in vitro ou ex vivo, permettant de reconstruire un modèle proche de ces conditions, ainsi que son suivi au cours du temps. L’utilisation d’animaux dans le cadre de ce projet est ainsi indispensable.
2. Réduction
Ce projet est à visée exploratoire et a pour objectif l’obtention de résultats préliminaires au cours d’études pilotes de faisabilité et de sécurité. Ces données pourront au besoin servir de base pour établir un nouveau projet intégrant des analyses d’efficacité avec calcul statistique, dans un dossier APAFiS dédié (distinct de ce dossier). Nous sommes donc ici dans le cadre d’un APAFIS général pour lequel plusieurs études pilotes distinctes pourront être développées. Dans le cadre de ce présent projet d’APAFIS, pour chaque étude, le nombre minimal de lapin sera utilisé. Ainsi, pour chaque dispositif testé dans les conditions de procédure choisie (c’est-à-dire avec ou sans antiagrégants), de groupes nécessaires ; et pour prendre en compte le risque d’échec de la procédure, de 5 à 20 lapins par étude seront utilisés, conformément aux études pilotes précédemment réalisées. Par ailleurs, l’implantation chez le même lapin de plusieurs dispositifs pourra éventuellement servir de contrôle et ainsi diminuer le nombre de lapins nécessaires. Le nombre d’animaux nécessaire dans le cadre de prochaines études supportées par cet APAFIS sera défini méthodologiquement, en fonction de(s) l’hypothèse(s) de recherche, en association avec la puissance définie à la conception de l’étude. Ce nombre sera également validé en amont par le Conseil Scientifique de l’EU 1/2.
3. Raffinement
Dans le cadre de chaque étude les animaux seront indifférenciés (mâles ou femelles). Les animaux seront hébergés dans des cages individuelles disposant de mezzanine, mais dont les parois sont vitrées et non étanches ou comportent des trous, permettant des échanges visuels, auditifs et olfactifs entre animaux. Les animaux seront gardés pendant une période d’acclimatation de 5 jours minimum entre leur entrée dans l’animalerie expérimentale de l’EU 1/2, et leur première entrée en procédure. Dans les deux EU, une attention particulière sera apportée afin que les animaux disposent d’un enrichissement adapté et suffisant (bûchettes ou blocs de cellulose à ronger, foin (+/- compressé), jouets, cachettes…). Les animaux seront suivis quotidiennement et leur état de santé et de bien-être sera évalué tout au long du protocole expérimental, avec un suivi comportemental du fait de l’hébergement individuel. Les animaux seront anesthésiés et analgésiés pendant les procédures chirurgicales et seront suivis au cours de la procédure. Un suivi renforcé sera effectué durant les premiers jours après chaque procédure opératoire. Si un animal présente un signe de douleur ou de souffrance, des analgésiques pourront lui être administrés. Au besoin, un traitement antibiotique pourra être mis en place. Dans le cas où l’animal présenterait une souffrance, une maladie ou une altération physique sans qu’il soit possible de le soulager efficacement (atteinte d’un point limite), l’animal sera sorti d’expérimentation et mis à mort. L’avis du vétérinaire est systématiquement demandé pour chaque EU. Le transport des animaux entre les EU sera pris en charge par l’EU 2/2, fournisseur d’animaux, qui possède un agrément pour le transport d’animaux ainsi qu’un véhicule agréé. La durée du transport est estimée à 4h. Une nouvelle période d’acclimatation de 5 jours sera observée à l’issue de chaque transport pour permettre à l’animal de récupérer. Les animaux seront transportés en cage individuelle adaptée à l’espèce avec des copeaux de bois. Des précautions supplémentaires seront prises pour tous les transports post-opératoires avec délivrance d’un certificat médical (vétérinaire de l’EU 1/2) attestant que l’animal peut être transporté sans risque.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La biologie de la néoendothélialisation des dispositifs implantables est bien étudiée chez le lapin et similaire aux mécanismes humains. Par ailleurs, la taille des vaisseaux sanguins du lapin est similaire à celle des vaisseaux sanguins humains où sont implantés les dispositifs étudiés. Les animaux utilisés seront des adultes indifférenciés (males et/ou femelles) de plus de 3 kg pour la taille des artères et la taille des dispositifs usuellement utilisés chez l’Homme. Historiquement la majorité des études précliniques sur l’implantation de dispositifs utilisaient des mâles. Cependant on retrouve également quelques études incluant les deux sexes et discutant des différences.