Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 03/06/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-548112)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La dépression est une maladie psychiatrique complexe qui est actuellement reconnue comme l’une des principales causes d’invalidité et de souffrance dans le monde. Le National Institute of Mental Health (NIMH) rapporte qu’environ 12 % des Américains souffrent de dépression clinique, avec deux fois plus de femmes touchées que d’hommes. La dépression représente des milliards de dollars de coûts directs de santé et aussi indirects (baisse des revenus et perte de productivité). Les symptômes de la dépression comprennent l’anhédonie (absence de prise de plaisir), les changements de poids et des cycles de sommeil, la diminution de l’activité physique et de l’hygiène personnelle, des sentiments de désespoir ou de culpabilité et/ou des pensées récurrentes de mort ou de suicide. Des études épidémiologiques et cliniques ont indiqué que la dépression est prédictive d’un pronostic plus sévère de pathologies cardiovasculaires. L’étiologie et la physiopathologie associée de cette maladie sont mal comprises et l’hétérogénéité de la maladie due à divers facteurs (par exemple, des composants génétiques, biologiques et environnementaux, particulièrement l’exposition chronique au stress est un facteur de risque majeur) rend le diagnostic clinique difficile à définir. La dépression est principalement traitée avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Cependant, après une période de 2 à 3 mois de traitement, les taux de rémission sont faibles et certains patients ne présentent pas de rémission après des traitements avec plusieurs antidépresseurs : la résistance à la pharmacothérapie est conventionnellement appelée dépression résistante au traitement. Les modèles animaux des troubles psychiatriques demeurent des éléments critiques dans la compréhension de la physiopathologie de ces maladies, l’identification des nouvelles cibles et de nouveaux candidats médicamenteux ainsi que la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents. Ce projet vise à mettre en place des modèles de stress chronique induisant des comportements anxio-dépressifs chez le rongeur et permettant d’évaluer de nouveaux traitements. Nous prévoyons évaluer environ 15 molécules différentes de chacun des modèles chez le rat et la souris au cours de la durée du projet
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permettra d’améliorer la qualité de vie des patients et de leur entourage. Un traitement plus efficace pourrait réduire plus rapidement et plus durablement les symptômes de la dépression, sa sévérité et le taux de rechute permettant ainsi une meilleure qualité de vie des patients, de maintenir un état de santé stable plus longtemps, de diminuer les taux d’invalidité . Ce projet permettra également d’avoir un impact socio-économique positif en réduisant les coûts de santé (nombre de consultations médicales, d’hospitalisations et de traitements complémentaires nécessaires).
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux sont exposés à des situations inconfortables et stressantes de 15 min à 4 heures par jour pendant 1 à 8 semaines selon les procédures de façon à induire un état depressif. Cet état est évaluer en 2 ou 3 occasions à partir de tests comportementaux dont la durée varie de 5 à 40 minutes environ. Pour certaines procédures les animaux sont privés de nourriture ou d’eau pour une période maximale de 24 heures pouvant être répétés (1 fois par semaine, maximum 8 semaines). Les administrations de substances pourront être réalisées jusqu’à 2 fois par jour (en général 1 minute par administration). La durée du traitement peut aller jusqu’à 8 semaines. Les autres interventions subies par les animaux sont la préhension (maximum 1 minute) pour le placement et le retrait dans les différents dispositifs de mesures comportementales et l’administration du traitement.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
La répétition des situations inconfortables et stressantes vont engendrer un état de stress chronique et une modification de comportement pendant plusieurs semaines (maximum 8 semaines). Les manipulations/contentions des animaux réalisées au cours des procédures d’administrations peuvent également engendrer un stress de courte durée. L’injection des différents traitements pourra entraîner une douleur légère de courte durée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Compte tenu de l’induction de stress chronique, tous les animaux sont euthanasiés à la fin de chaque procédure. De plus, les substances d’essai dont les effets à moyen et long terme sont méconnus pourrait induire un effet délétère sur l’animal, ce qui ne serait pas compatible avec un maintien des animaux en vie dans de bonnes conditions de santé.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans le cadre du développement des médicaments, des tests in vitro ont déjà eu lieu avant l’utilisation chez l’animal. Ceux-ci constituent un point de départ permettant de générer des données préliminaires et d’effectuer un tri moléculaire pour ne retenir que les molécules présentant une certaine efficacité, réduisant de façon significative le nombre de substances à tester et donc le nombre d’animaux. L’impact des traitements pré-sélectionnés sur le comportement des animaux, et l’amélioration de symptômes liés aux états d’anxiété/dépression ne peut se faire que sur des animaux vigiles. Ainsi, les modèles d’animaux restent indispensables pour valider et optimiser de nouvelles thérapies pour leur utilisation en toute sécurité chez l’Homme.
2. Réduction
Les mesures de réduction s’intégrant à la règle des 3Rs vont consister à utiliser le plus petit nombre d’animaux possible pour chaque étude permettant d’obtenir des données suffisantes pour interpréter les résultats de façon correcte et d’éviter ainsi une répétition inutile des études. Le nombre d’animaux utilisés pour chaque étude sera optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose-effet et la comparaison par rapport à un groupe contrôle négatif et éventuellement à un contrôle positif (substance de référence ou de comparaison) si cela s’avère pertinent. Selon les données de la littérature, il est estimé qu’un effectif de 12 – 18 animaux en standard par groupe (nombre d’animaux et groupes variables, selon l’objectif de l’étude) sera nécessaire pour atteindre une sensibilité correcte des tests statistiques. Par ailleurs, des prélèvements terminaux (tissus, organes, sang) peuvent être ajoutés en fin de procédure pour éviter une répétition inutile de l’étude.
3. Raffinement
Les mesures de raffinement s’intégrant à la régle des 3Rs vont consister en un suivi des points limites clairement définis et spécifiques pour chaque procédure, permettant de stopper l’étude et/ou d’euthanasier, de façon précoce, tout animal présentant des signes de douleur et de souffrance (incluant une surveillance de l’aspect général, un suivi de poids). De plus, les animaux sont suivis par le vétérinaire et manipulés fréquemment par des techniciens préalablement formés et attentifs, prêts à agir lorsque les critères d’interruption prédéfinis sont atteints. Il est également mis en place un enrichissement complet dans leur hébergement, sous la forme de litière, objets de nidification, objets à ronger ou mastiquer, tunnels, présence de congénères (sauf cas contraire imposé par la procédure). En cas de doute, une évaluation approfondie sera réalisée quotidiennement jusqu’au retour aux paramètres physiologiques normaux ou attendus ou jusqu’à atteinte des points limites. Tous les points limites et leur cotation sont décrits dans un formulaire interne. Cette observation faite par du personnel formé inclut une surveillance de l’aspect général, l’aspect du pelage, des yeux, la posture, les réactions de l’animal sous stimulation, la respiration, l’appétit, l’état d’hydratation, les tremblements ou convulsions. Une évaluation interne impliquant la cellule de bien-être animal pourra permettre de réévaluer et d’adapter à postériori la catégorie éthique si nécessaire. Lorsque nécessaire, les animaux sont anesthésiés et analgésiés. Le programme d’anesthésie et d’analgésie est défini par un vétérinaire, afin de réduire au maximum toute douleur ou sensation de souffrance. Prises dans leur ensemble, ces mesures tendent à limiter la variabilité des données.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Un certain nombre de symptômes des troubles anxieux et dépressifs comprenant l’anhédonie, apathie, troubles du sommeil, changements de poids/d’appétit, alltération psychomotrice, retrait social peuvent être facilement évaluées chez les animaux, en particulier chez le rongeur. Ainsi, divers tests ont été conçus pour mesurer ces différents aspects. L’impact de substances pharmacologiques sur le comportement de rongeurs est prédictif de leur efficacité en clinique. Tous les animaux seront utilisés à partir de 4 semaines de développement (après sevrage) que ce soient des rats ou des souris, conformément à la littérature. Les symptômes d’anxiété et dépression se retrouvent plutôt chez des sujets adolescents ou adultes, aussi les traitements qui seront appliqués dans ce projet seront appliqués sur des rongeurs dont le SNC a atteint ce niveau de maturité.