Rôle du récepteur au neuropeptide Calcitonin Gene Related Protein dans un noyau spécifique de l’hypothalamus dans les effets bénéfiques de la production intestinale de glucose.

Avec l’augmentation mondiale de l’obésité, du diabète et des maladies du foie qui y sont liées, il devient essentiel de trouver de nouvelles façons de prévenir ou limiter ces problèmes de santé. Des travaux récents montrent que lorsque l’intestin produit du glucose entre les repas, cela envoie un signal au cerveau qui aide le corps à brûler plus d’énergie, à manger moins et à mieux réagir à l’insuline. Ce mécanisme naturel aide donc à lutter contre l’obésité et le diabète. Ce signal passe par différentes zones du cerveau, dont une région située à l’arrière du cerveau qui influence ensuite une région plus centrale connue pour être responsable de la sensation de satiété. Les communications entre ces deux régions sont réalisées par des connexions nerveuses plus ou moins directes et la libération de molécules chimiques. Ce projet cherche à comprendre si la production de glucose par l’intestin agit sur la satiété via des connections directes entre la partie arrière du cerveau et la partie centrale et si ces connexions contrôlent la faim via la libération d’une molécule chimique particulière. Pour tester cela, nous utiliserons différentes techniques chez la souris adulte pour modifier l’expression du récepteur de cette molécule chimique dans la partie centrale du cerveau qui contrôle la faim. Grâce à des souris génétiquement modifiées et à des injections ciblées de virus dans différentes zones du cerveau, nous pourrons déterminer si l’absence de ce récepteur empêche la production de glucose par l’intestin d’exercer son effet coupe-faim. Notre hypothèse est simple : si ce récepteur manque dans les parties qui réalisent la connexion entre la zone arrière et la zone centrale du cerveau, alors la production de glucose par l’intestin ne pourra plus réduire la prise alimentaire.

La régulation de la faim est réalisée principalement par deux régions du cerveau : une située à l’arrière et une centrale. Définir comment ces deux régions communiquent et quels sont les éléments nécessaires à la régulation de la faim est essentiel pour comprendre comment est contrôlée la prise alimentaire, pour étudier si ces connexions sont altérées dans différentes pathologies (obésité, diabète) et pour proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ce projet s’intéresse à un message particulier produit par l’intestin en dehors des repas qui exerce des effets anti-diabète et anti-obésité, par l’intermédiaire de l’activation de ces deux régions du cerveau. Les résultats de ce projet permettront de caractériser comment ces régions communiquent, dans le cadre spécifique de ce signal intestinal. Cette caractérisation permettra ensuite de proposer différentes stratégies pour activer ce signal et produire ses effets bénéfiques sur l’organisme.

Les souris de cette étude seront soumises à une procédure chirurgicale sous anesthésie gazeuse pour injecter des virus dans une zone précise du cerveau (durée 45 min). En pré-médication, 1 injection d’analgésiques sous la peau sera effectuée (15 secondes) et au moment de l’intervention chirurgicale, une injection locale d’analgésiques sera rajoutée (30 secondes). Pour gérer la douleur post-opératoire une injection sous la peau d’un analgésique 1H après la pré-médication puis sera effectuée 1 fois/jour pendant 2 jours (3x 15secondes). Deux semaines après, la glycémie des souris sera mesurée. Pour cela, une goutte de sang sera prélevée (2 fois à 1 semaine d’intervalle) à l’extrémité de la queue après application d’une crème anesthésiante. Puis les souris de cette étude seront soumises à une deuxième procédure chirurgicale sous anesthésie gazeuse pour implanter un cathéter dans leur veine porte (située entre l’intestin et le foie) (durée 1H). En pré-médication, 2 injections d’analgésiques sous la peau seront effectuées (2x 15 secondes) et au moment de l’intervention chirurgicale, une injection d’analgésique locale sera rajoutée (30 secondes). Pour gérer la douleur post-opératoire une injection sous la peau d’un analgésique sera effectuée 1 fois/jour pendant 3 jours (3x 15secondes). Enfin, une injection d’analgésiques (10 secondes) sera réalisée avant la mise à mort des souris. La mise à mort sera réalisée par l’injection d’un médicament à visée euthanasique.

L’injection du virus peut entrainer une faible réponse immunitaire localisée. L’intervention chirurgicale réalisée dans le cerveau peut entrainer des problèmes neuro-musculaires. Les interventions chirurgicales sont susceptibles de provoquer de la douleur post-opératoire, notamment au niveau des sutures de l’abdomen. Le prélèvement d’une goutte de sang à la queue, peut provoquer du stress et une douleur transitoire

Tous les animaux seront mis à mort pour prélèvement d’organes et analyses.

En ce qui concerne la régulation de la faim, les études réalisées sur des vertébrés inférieurs tels que le poisson, montrent que les régulations ne sont pas les mêmes que chez les mammifères. Nous souhaitons donc réaliser nos expériences avec des modèles animaux, comme la souris, dont les systèmes de régulation sont semblables à l’Homme. Le protocole sera réalisé chez des souris adultes âgées de 12 semaines.