Projet autorisé, résumé publié en octobre 2023 · Rédigé par le laboratoire au stade de la demande d'autorisation
Evaluation des effets du SR9009 sur le rythme circadien du foie pour traiter la fibrose hépatique
40 souris soumises 18 semaines à un régime gras pour développer une fibrose du foie, puis traitées et tuées, pour tester la molécule SR9009.
40 animaux (souris) · souffrance modérée · tous tués
Ce document a été rédigé avant l'expérience. Les souffrances qu'il décrit sont prévues et autorisées. Les bénéfices qu'il annonce sont espérés.
Les résumés non techniques ne rendent jamais compte des résultats obtenus, et aucune appréciation rétrospective n'est publiée en France. Rien ne permet donc de savoir si les bénéfices annoncés ont été atteints.
40 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures classées en gravité modérée. Elles reçoivent un régime riche en lipides pendant dix-huit semaines pour développer une fibrose du foie, puis des injections quotidiennes de la molécule SR9009 pendant six semaines, avant un prélèvement de sang terminal. Le porteur minimise les nuisances tout en reconnaissant une perte de poids pouvant atteindre 20 % et des ulcérations aux points d’injection. Il affirme que la fibrose ne peut être reproduite en culture cellulaire et conclut à la « nécessité » d’un modèle sur animal entier avant une transposition clinique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Ces résumés sont rédigés par les laboratoires à des fins de communication. Leurs affirmations scientifiques ne sont ni sourcées ni relues par les pairs. Les documents qui décrivent en détail les projets et les établissements, dossiers de demande d'autorisation et rapports d'inspection, s'obtiennent sur demande, et l'administration y occulte des passages, parfois au-delà de ce que les juridictions admettent. → Comment lire un résumé non technique
Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-10-12 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-586780)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le système d’horloge interne, ou rythme circadien, inhérent à chaque individu, permet de réguler finement de nombreux processus cellulaires et métaboliques. Chaque organe possède son propre rythme circadien et la dérégulation de celui-ci peut aboutir à l’apparition de maladies. La fibrose hépatique est une atteinte du foie qui apparait lors d’infections virales, d’abus d’alcool ou suite au développement de la maladie du foie gras, également appelée maladie du soda, lié à une alimentation déséquilibrée. Cette maladie est notamment responsable de l’apparition de fibrose aggravée voire de cirrhose (dernier stade de la fibrose) qui peuvent dégénérer en cancer du foie qui est actuellement le 3ème cancer le plus meurtrier au monde. Le contrôle du développement de la fibrose est donc un enjeu majeur de santé publique pour lequel il n’existe pas de traitement à l’heure actuelle. L’apparition de la fibrose hépatique semble en partie liée à la dérégulation du rythme circadien. Le foie est en effet un tissu présentant un rythme circadien où jusqu’à 20% des gènes sont régulés via des protéines spécifiques régulant ces rythmes. Des travaux in vitro ont montré l’importance du cycle circadien dans l’activation de gènes impliqués dans le développement de la fibrose, et dont l’expression peut être régulée par des molécules modulatrice du rythme circadien. Afin de valider cette approche de modulation du cycle circadien comme potentielle thérapie contre la fibrose hépatique, nous souhaitons utiliser un modèle de souris de référence, dans lequel nous induirons le développement de la fibrose pendant 12 semaines grâce à une nourriture spécifique enrichie en lipides. Les animaux seront ensuite traités quotidiennement pendant 6 semaines avec une molécule permettant de moduler l’expression des gènes impliqués dans le cycle circadien, nommée SR9009, ou par un contrôle.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre étude vise à développer une nouvelle approche thérapeutique pour traiter la fibrose hépatique en rétablissant le rythme circadien du foie. Il s’agit d’une approche nouvelle et différente des traitements ayant déjà été évalués en essai clinique. Cette étude doit permettre de faire un nouveau pas vers le développement clinique de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies hépatiques et ainsi contribuer à améliorer la prise en charge des patients à l’avenir.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux de ce projet à l’exception des animaux contrôles (ne recevant pas d’injection et étant nourri avec une nourriture classique) seront nourris par une nourriture spécifique riche en lipides pour un total de 18 semaines et à des injections quotidiennes de SR9009 ou de contrôle pendant 6 semaines. Les injections quotidiennes prennent environ une minute à être réalisée sur animaux vigiles. A la fin des procédures, tous les animaux subiront un prélèvement sanguin terminal sous anesthésie avant leur mise à mort.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances ou effets indésirables attendus sont très limités. La nourriture spécifique riche en lipides est validée de longue date et n’induit pas de détresse ou de souffrance chez les animaux sur la période étudiée (18 semaines). Tout comme chez l’Homme, la maladie se développe sans symptômes ni douleur. Une perte de poids allant de 10 à 20% peut néanmoins être observée chez certains animaux. Les injections dans l’abdomen répétées peuvent engendrer une induration ou très rarement une ulcération au niveau des sites d’injection.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux de ce projet seront mis à mort afin de collecter les tissues (foies, sang) qui seront utilisées pour des analyses ultérieures.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le développement de maladies hépatiques chroniques telle que la fibrose avancée est un phénomène long et complexe ne pouvant pas être reproduit en culture cellulaire. Ce sont des maladies complexes impliquant plusieurs acteurs cellulaires au sein d’un organe et la communication avec d’autres organes (exemple : les intestins). De plus l’étude du cycle circadien in vitro est limité à quelques jours, et la modulation de ce dernier ne permettrait pas d’étudier un phénomène qui apparait en plusieurs semaines voire plusieurs mois. L’utilisation d’animaux est donc nécessaire à l’étude de la fibrose et de l’effet du cycle circadien sur cette pathologie. Afin de remplacer les études in vivo, nous avons procédé à des études in vitro sur lignées cellulaires cancéreuses et des cellules primaires isolées de foie de patients et ex vivo sur des tissus de patients ayant subi une chirurgie afin de valider nos hypothèses. Notre approche thérapeutique nécessite maintenant une validation dans un modèle complet sur animal entier avant transposition clinique chez l’humain.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de réduire la quantité de groupes d’étude, les tailles d’effectifs ont été déterminées à priori grâce à un logiciel dédié afin d’obtenir des résultats statistiquement fiables et robustes et grâce à nos expériences précédentes réalisées avec le même modèle animal. Les données obtenues grâce aux animaux de ce projet seront analysées avec des tests statistiques classiques.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de raffiner au mieux notre méthodologie, le protocole expérimental est planifié en amont. L’environnement des animaux est enrichi avec des tubes de coton pour la nidification et des briques de tremble à ronger. Les animaux seront maintenus en groupe. Des points limites précoces ont été établis afin d’interrompre si nécessaire les procédures permettant de soustraire les animaux à toute douleur ou souffrance. Avant les procédures le nécessitant, au cours de la période d’acclimatation de 7 jours, les souris seront laissées 2-3 jours sans manipulation puis habituées à la contention afin de diminuer le stress lié aux injections répétées.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris sont de petits mammifères proches de l’homme. Le modèle animal choisi (souris soumises à un régime alimentaire modifié) permet de récapituler le plus finement possible le développement de la fibrose hépatique en quelques mois, en présentant les mêmes caractéristiques que chez l’Homme. C’est actuellement l’un des modèles le plus pertinent en termes d’homogénéité et de reproductibilité dont nous disposons pour étudier l’impact d’un gène/d’une protéine sur la maladie hépatique. Nous utiliserons des animaux adultes d’un âge allant de 8 semaines (début du protocole) à 26 semaines (fin du protocole), la fibrose hépatique étant une pathologie se développant surtout chez le patient adulte.