Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 06/01/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-591661)
Vingt injections dans l’abdomen en quatre semaines, après une chirurgie de vingt minutes pour greffer des cellules tumorales directement dans le pancréas : 640 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, toutes tuées pour prélèvement d’organes. Le porteur indique qu’elles développeront une pathologie grave et que le matrigel injecté dans le pancréas provoque une inflammation. L’objectif est d’inhiber une enzyme épigénétique pour réactiver l’immunité contre l’adénocarcinome pancréatique, dont moins de 7 % des patients survivent cinq ans. Le choix de la souris C57BL/6 est justifié par sa petite taille, sa facilité de manipulation et l’homologie de plus de 80 % de ses séquences codantes avec celles de l’être humain.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le cancer du pancréas, et en particulier l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), est l’un des cancers les plus graves : moins de 7 % des patients survivent cinq ans après le diagnostic. Ce faible taux de survie s’explique en partie par un environnement tumoral qui bloque l’action du système immunitaire, rendant les traitements actuels, y compris l’immunothérapie, peu efficaces. Notre projet vise à mieux comprendre ce phénomène et à identifier de nouvelles molécules capables de réactiver les défenses naturelles de l’organisme. Nous étudierons des « modificateurs épigénétiques », c’est-à-dire des modifications chimiques de l’ADN qui influencent le comportement des cellules immunitaires sans changer leur code génétique. L’objectif est de bloquer une enzyme clé impliquée dans la transformation de cellules immunitaires protectrices en cellules favorisant la tumeur. En agissant sur cette enzyme, nous espérons renforcer l’efficacité des immunothérapies existantes, comme les anti-PDL1, et réduire la formation de métastases. Ce projet pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer du pancréas.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Dans l’ensemble, ce projet vise à identifier et cibler les vulnérabilités immunitaires spécifiques du cancer du pancréas (PDAC) afin de réactiver l’immunité anti-tumorale. Les résultats obtenus permettront de mieux comprendre les mécanismes qui limitent l’efficacité des immunothérapies actuelles et d’ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. Plusieurs des molécules étudiées sont déjà utilisées en clinique pour d’autres maladies, ce qui pourrait accélérer leur repositionnement vers des essais cliniques chez les patients atteints de PDAC si les résultats précliniques s’avéraient positifs. Même une amélioration modeste du taux de réponse, passant de 1 % actuellement à seulement 10 %, pourrait bénéficier à plusieurs dizaines de milliers de patients chaque année, en améliorant leur qualité de vie et leur survie globale.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumisent à 1 procédure chirurgicale (durée 20 minutes), des injections dans l’abdomen (durée 30 secondes) 5 fois par semaine pendant 4 semaines et enfin, un prélèvement de sang sous anesthésie juste avant le mise à mort pour nécropsie pour prélèvement des organes d’intérêt (donc 1 seul prélèvement par souris, qui dure 30 secondes au maximum).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les animaux seront transplantés avec des cellules tumorales et développeront donc une pathologie grave. L’anesthésie constituera une nuisance sur les animaux. La chirurgie et les manipulations, ainsi que les pesées peuvent être source d’angoisse. D’autres nuisances éventuelles pourraient être induites lors de l’injection éventuelle d’analgésiques en postopératoire ou suite à l’inflammation provoquée par la présence du matrigel injectée dans le pancréas.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Le sort de tous les animaux sera la mise à mort sous anesthésie pour prélèvement d’organes en vue d’analyses cellulaires, biochimiques et histologiques.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Pour notre étude mécanistique, les données expérimentales devront être en grande partie obtenues sur des échantillons de tumeurs et organes corporels, et cette démarche est limitée chez l’homme. Les gestes de prélèvement de tissu pancréatique sont très invasifs en clinique ; une seule biopsie est faite par endoscopie au diagnostic de cancer du pancréas, et seuls les moins de 20% de patients montrant une tumeur localisée dans le pancréas sont éligibles pour une résection de la tumeur par chirurgie qui n’est faite qu’une seule fois. Ainsi nous ne disposons pas d’échantillon tumoral pour plus de 80% des patients et un suivi dynamique n’est possible chez aucun. A l’inverse, l’utilisation de modèles tumoraux orthotopiques est très courante dans la littérature, elle permet d’étudier l’environnement tumoral et de reproduire l’hétérogénéité tumorale qui ne peut être recréé in vitro (i.e. un seul organe isolé) ou chez une espèce autre que les mammifères. De plus, leur utilisation dans de nombreux projets scientifiques a permis des avancées significatives et le transfert vers des essais cliniques.
2. Réduction
Le nombre d’animaux/groupe expérimental nécessaire pour obtenir une signification statistique a été défini en déterminant : – le test statistique à utiliser pour comparer les 2 groupes expérimentaux entre eux. – l’effet biologique et la dispersion attendus, cette estimation a été faite en fonction des données bibliographiques et/ou des résultats antérieurs obtenus par le laboratoire – Ainsi, le nombre d’animaux/groupe expérimental, tel que défini cidessus, est de 8.
3. Raffinement
Les contraintes par rapport à la douleur, la souffrance et l’angoisse dans le cadre de l’expérimentation présentées dans le projet seront réduites par une surveillance accrue avec des points limites spécifiques et adaptés. L’apparition de signes d’inconfort ou d’éventuelle souffrance nous conduira à choisir l’action appropriée (comme par exemple l’apport d’un analgésique) à mener en fonction d’une grille de score du bien-être. Nous utiliserons aussi une lampe chauffante pour maintenir les animaux au chaud lors des chirurgies avec maintien de l’enrichissement, de la socialisation et de l’alimentation.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le projet nécessite l’utilisation d’une espèce de la classe des mammifères proche de l’Homme pour sa physiologie. L’espèce choisie est la souris C57BL/6, car elle permet le transfert adoptif de cellules immunitaires et tumorales. Elle est couramment utilisée en oncologie et dans la recherche sur les cellules souches. Les tumeurs pancréatiques qui se développent chez la souris montrent de nombreuses similarités avec les tumeurs humaines, faisant de la souris un très bon modèle d’étude. De plus, il est connu que plus de 80% de protéines (séquences nucléiques codantes) sont homologues entre la souris et l’homme y compris au niveau immunitaire, ce qui renforce l’utilité du modèle pour ce projet qui concerne le système immunitaire. Pour toutes ces raisons, le choix de travailler chez la souris, qui présente l’avantage d’être de petite taille et facilement manipulable, est entièrement justifié. Les souris doivent être âgées de 6 à 10 semaines au moment de la greffe de cellules tumorales. Cet âge est nécessaire pour que les animaux soient d’une taille suffisant pour opérer et que système immunitaire soit mature.