Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 15/01/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-601679)
Traitées quotidiennement à l’antidépresseur pendant sept à quinze jours, 160 souris porteuses d’une mutation reproduisant la maladie d’Alzheimer sont utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, et toutes tuées à l’issue pour doser les marqueurs de l’épilepsie. La gravité tient au traitement lui-même, les antidépresseurs pouvant aggraver les activités épileptiques de cette lignée et déclencher des crises. Le projet cherche à savoir si certaines de ces molécules accélèrent le déclin de la mémoire, l’hypothèse du porteur étant qu’une partie d’entre elles l’aggrave et une autre le protège. Deux tests par animal évaluent la mémoire spatiale et sociale, un troisième mesure le « niveau de résignation » des souris, sans qu’aucun de ces tests soit nommé.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Dans ce projet, nous utiliserons des souris génétiquement modifiées qui développent la maladie d’Alzheimer et des activités épileptiques. Nous étudierons les effets de 3 antidépresseurs sur les déficits mnésiques de ces souris à court et long terme dans 2 modalités : spatiale et sociale puis nous vérifierons l’effet antidépresseur de ces 3 molécules via un troisième test évaluant le niveau de résignation des animaux. Compte-tenu des connaissances actuelles sur les mécanismes d’action des antidépresseurs et de nos travaux antérieurs, nous suspectons un effet aggravateur de certains antidépresseurs et un effet protecteur pour d’autres sur les déficits mnésiques présents dans le cadre de la MA. Notre projet pourrait, à long terme, permettre de ralentir l’apparition des déficits mnésiques chez les patients atteints de la MA en remplaçant les traitements antidépresseurs aggravateurs par d’autres traitements ayant des bénéfices au moins similaires mais non responsables de l’accélération du déclin cognitif.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet a pour objectif de déterminer si certains antidépresseurs accélèrent le déclin cognitif présent chez les souris modèles de la maladie d’Alzheimer et si d’autres ont un rôle protecteur vis-à-vis de ces mêmes déficits. Ainsi, si notre hypothèse se vérifie, ce projet justifiera la mise en place d’études cliniques permettant de tester cette hypothèse chez les patients. A long terme, ce projet pourrait donc permettre de mieux adapter les traitements antidépresseurs et ainsi apporter un bénéfice considérable aux patients atteints de la MA en évitant de majorer leurs déficits mnésiques.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux recevront un traitement antidépresseur administré quotidiennement par voie orale dans l’eau de boisson ou par injections pendant 7 à 15 jours. Ils seront ensuite soumis à des tests comportementaux (2 tests par animaux) permettant d’évaluer leurs mémoires spatiale et sociale à court et long terme ainsi que leur niveau de résignation, mesure du niveau de dépression.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Certains antidépresseurs, en traitement chronique prolongé peuvent exacerber les activités épileptiques menant à l’apparition de crises d’épilepsie dans certains cas. Ces crises d’épilepsie sont responsables d’une altération du bien-être des animaux. Degré de sévérité : Sévère. Dans le cas où nous réaliserons des injections, celles-ci peuvent générer un stress modéré de courte durée. Les pesées peuvent entrainer un stress léger de quelques dizaines de secondes. Enfin, le test de résignation peut induire un stress modéré d’une courte durée (6 minutes).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
L’ensemble des animaux seront mis à mort afin de quantifier les marqueurs biologiques de l’épilepsie.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le projet a pour objectif d’évaluer l’effet des antidépresseurs sur les déficits mnésiques dans la maladie d’Alzheimer (MA) à court et long terme. L’épilepsie comme la dépression dépendent d’interactions qui se font entre différentes régions cérébrales au sein de larges réseaux, qui ne peuvent pas être mimées dans de simples cultures cellulaires. Une approche par modélisation informatique des interactions entre maladie d’Alzheimer, épilepsie et antidépresseur ne pourra se faire que sur la base de données expérimentales qui ne sont que parcellaires pour le moment. Ainsi, nous sommes dans l’obligation d’utiliser un modèle murin de la MA qui ne peut donc être remplacé par aucun autre modèle.
2. Réduction
Le nombre d’animaux par groupe (n= 8) a été déterminé sur la base de nos études antérieures de sorte à avoir une puissance statistique suffisante (>0.80) pour les analyses nécessaires aux comparaisons intergroupes (5 différents traitements) et intragroupes (comparaisons de chaque essai avec la première exposition au stimulus).
3. Raffinement
Les animaux sont habitués à l’expérimentateur lors de 3 séances de manipulation de 10 minutes par souris avant le début des tests comportementaux. Les animaux seront suivis quotidiennement par des personnels formés au soin. Les antidépresseurs utilisés dans ce projet sont susceptibles d’induire une aggravation des activités épileptiques présentes chez les souris modèles de la MA. Ce phénomène pourrait être à l’origine d’une altération du bien-être des animaux. La durée de traitement sera comprise entre 7 et 15 jours dans tous les cas. Les tests comportementaux sont susceptibles d’induire du stress dû à la manipulation répétée des animaux et à leur changement d’environnement. Pour réduire ce stress, les animaux seront soumis à un jour d’habituation. Celle-ci comprendra une période d’habituation à la pièce dans laquelle seront réalisés les tests comportementaux qui durera 30 minutes suivies de 3 sessions de 6 minutes d’habituation.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Dans ce projet, nous utiliserons des souris transgéniques modèles de la maladie d’Alzheimer (MA). Cette lignée reproduit de nombreuses caractéristiques de la pathologie observées chez l’humain : plaques amyloïdes, déclin cognitif progressif et activités épileptiques, entre autres. Cette lignée constitue donc un modèle idéal pour l’étude des effets des antidépresseurs sur les déficits mnésiques dans la MA. Nous avons bien caractérisé le phénotype épileptique de ces souris et sommes actuellement en train de caractériser l’effet des antidépresseurs sur leur épilepsie. Les animaux seront inclus dans le protocole à l’âge adulte, entre 2 et 8 mois selon les traitements antidépresseurs administrés. En effet, à 2-3 mois, les souris modèles de la MA sont à un stade précoce de la maladie d’Alzheimer. Elles présentent déjà des activités épileptiques mais pas encore de déficits mnésiques à court comme à long terme. Ainsi, si notre hypothèse se confirme, il sera plus facile pour nous de mettre en évidence un effet aggravateur des traitements antidépresseurs sur les capacités mnésiques des animaux à cet âge. A 8 mois, les souris modèles de la MA sont à un stade avancé de la maladie d’Alzheimer. Elles présentent à la fois des activités épileptiques et des déficits mnésiques à court et long terme. Ainsi, si notre hypothèse se confirme, il sera plus facile pour nous de mettre en évidence un effet protecteur des traitements antidépresseurs sur les capacités mnésiques des animaux à cet âge.