Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 11/06/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-604903)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité mondiale, il est primordial de poursuivre la recherche dans ce domaine afin d’identifier et d’évaluer des nouveaux médicaments potentiels. Les atteintes cardiaques peuvent se manifester de différentes façons avec, entre autres, les cardiomyopathies qui se caractérisent par des anomalies fonctionnelles et structurelles du cœur. Elles touchent 1 personne sur 200 dans la population générale et sont, dans la majorité des cas, de causes génétiques/héréditaires. Elles touchent toutes les tranches d’âge, depuis l’enfance jusqu’à l’âge adulte. Il existe différentes formes de cardiopathies. Cette classification est basée sur les différences structurelles du cœur et les manifestations fonctionnelles associées. Il est donc nécessaire de caractériser le développement des cardiomyopathies, de comprendre les mécanismes mis en jeu pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et d’évaluer l’efficacité de nouveaux médicaments. Le développement de modèles prédictifs et robustes, ainsi que leur utilisation en recherche pré-clinique permettront d’évaluer des nouveaux médicaments potentiels dans la prise en charge des cardiomyopathies.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
A l’heure actuelle, le prise en charge des cardiopathies consiste à traiter les symptômes et les complications en modifiant l’hygiène de vie des patients (alimentation, arrêt du tabac, activité physique) ou avec des médicaments. Ces mesures n’étant pas toujours suffisantes, la prise en charge de la maladie va, dans certains cas, nécessiter l’implantation de dispositifs tels que des stimulateurs ou des défibrillateurs ou encore des interventions chirurgicales. Afin d’améliorer la prise en charge de cette maladie il est nécessaire de développer des modèles précliniques au plus proche de la physiopathologie humaine, afin de comprendre les mécanismes mis en jeu dans le développement de la maladie, et leur temporalité au cours du développement de l’animal. Le but est d’identifier de nouvelles cibles potentielles qui pourraient devenir de nouveaux leviers dans la prise en charge des cardiomyopathies. Ainsi, l’ensemble des expériences effectuées dans ce projet ont pour but de valider ou non l’efficacité de nouveaux médicaments. Les animaux seront traités avec les molécules de nos clients aux doses qu’ils auront déterminées.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Pour reproduire les atteintes cardiaques des patients atteints de cardiomyopathies, des modèles rongeurs présentant des modifications génétiques seront utilisés afin d’évaluer l’efficacité de nouveaux médicaments. Ces maladies se développant à des stades précoces, des expérimentations seront réalisées sur animaux dès leurs premiers jours de vie. Pour les animaux adultes, les composés à tester seront administrés une à deux fois par jour par différentes voies sur animal anesthésié ou vigile. L’administration dure 1 minute sur animal vigile et 5 minutes sur animal anesthésié. Des pompes permettant une diffusion du composé en continu pourront être implantées sous la peau des animaux (chirurgie de 10 à 15 minutes). Pour les animaux non sevrés (avant 21 jours), les composés à tester seront administrés une fois par jour sur animal vigile à partir du 7ème jour de vie. Après le sevrage, des prélèvements de sang (uniques ou répétés) seront réalisés (toutes les 3 semaines au maximum). Avant le sevrage, un seul prélèvement sera réalisé (entre 10 et 21 jours). Un prélèvement de sang dure environ 2 minutes par animal. Avant le sevrage, les animaux seront soumis à des suivis de l’évolution de la fonction cardiaque sous anesthésie gazeuse (15 minutes maximum) tous les 3 jours maximum à raison de 5 fois maximum sur 21 jours. Après le sevrage, les animaux seront soumis à des suivis longitudinaux de la fonction cardiaque et vasculaire sous anesthésie gazeuse (15 minutes maximum). Ces examens seront effectués au maximum toutes les 3 semaines. Les animaux (âgés d’au moins 4 semaines) seront soumis à un test d’effort réalisé sur un tapis de course à 2 reprises : avant le début des traitements et à la fin des traitements. Les mesures terminales nécessiteront la mise en place d’un cathéter dans la carotide au cours d’une procédure chirurgicale sous anesthésie générale et sans réveil.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les modèles génétiques faisant l’objet de ce projet vont développer des cardiomyopathies qui seront plus ou moins sévères selon la mutation génétique. Le retrait et le retour des nouveau-nés dans les cages lors des examens et/ou traitements vont générer du stress, à la fois pour le nouveau-né mais également pour la mère. Si les portées sont composées de plusieurs profils génétiques, une étape de génotypage sera nécessaire pour identifier et inclure les animaux portant la mutation d’intérêt. Ceci impliquera la réalisation d’une biopsie tissulaire (queue, oreille ou phalange) afin de procéder à l’analyse du profil génétique. Les mesures de la fonction cardiovasculaire, bien que non invasives, requièrent une anesthésie gazeuse des animaux à l’issue de laquelle l’animal met quelques minutes pour récupérer. Lors des chirurgies effectuées en fin de procédure, la douleur sera prise en charge par une anesthésie/analgésie adaptée à la procédure utilisée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux du projet seront mis à mort à la fin des procédures afin de procéder à la collecte des organes et du sang pour l’évaluation de critères d’efficacité des composés.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les nouveaux médicaments doivent avoir validé leur efficacité pré-clinique (chez l’animal) avant de passer en phase clinique (chez l’homme). L’utilisation des animaux permet de réaliser ces tests dans un système biologique complet et donc d’augmenter la prédictibilité des effets chez l’homme. Des projets de cultures ainsi que de co-cultures cellulaires sont de plus en plus développés pour tenter de mimer les différents organes. Ce seront des alternatives à l’utilisation de l’animal, notamment pour sélectionner des candidats médicaments, de toxicité et d’efficacité sur l’organe cible. Cependant, ces modèles ne sont pas encore suffisamment développés et ne peuvent pas refléter la complexité des mécanismes au sein de l’organisme de manière physiologique et intégrée. A l’heure actuelle, les répercussions fonctionnelles des cardiomyopathies ne peuvent être pleinement reproduites et donc étudiées que dans un système in vivo. Le remplacement par un animal d’une autre classe (comme le poisson zèbre) ne permettra pas une analyse aussi précise des mécanismes pathologiques à cause sa très petite taille et contrairement aux rongeurs il n’appartient pas aux espèces réglementaires pour le développement de nouveaux médicaments.
2. Réduction
Le projet a été organisé de manière à réduire au maximum le nombre d’animaux. Les premières expérimentations permettront la caractérisation des modèles et l’évaluation de l’impact des mutations sur la fonction cardiaque. En se basant sur ces données, nous pourrons ajuster le nombre d’animaux par groupes dans les études d’efficacité. Les premières estimations seront basées sur notre expérience, les données bibliographiques et l’échange avec d’autres chercheurs. La possibilité de réaliser des mesures non invasives permettra un suivi longitudinal de la fonction cardiaque réduisant le nombre d’animaux utilisés dans le projet. Par ailleurs, chaque animal est utilisé pour mesurer plusieurs caractéristiques (physiologiques, anatomiques, histologiques, biochimiques et moléculaires) du développement de la pathologie.
3. Raffinement
Plusieurs types d’enrichissements seront placés dans les cages hébergeant les animaux. La durée de ces projets étant souvent longue, nous alternerons les enrichissements au fil du temps (petits ou gros tunnels, boules ou briquettes en bois, lanières de papier ou morceaux de coton). Le change de la cage sera planifié 1 à 2 jours avant la date de mise bas afin de permettre à la mère de construire son nid et éviter un nouveau change les jours suivants la mise-bas et ainsi limiter le stress. Autour de la période de mise-bas et la semaine suivante, une attention particulière sera portée aux cages concernées. Pendant toute la durée de nos études, les animaux sont suivis quotidiennement, pesés au moins une fois par semaine afin d’identifier une potentielle souffrance. Afin de limiter au maximum la manipulation des nouveau-nés, les pesées seront réalisées lors des examens échographiques. Pour les animaux âgés de moins de 7 jours, un point de vigilance sera porté à la poche de lait observable en l’absence de fourrure et au poids. A partir de 7 jours, d’autres critères tels que l’activité et l’aspect général seront également pris en compte. Si les animaux présentent des signes de souffrances (tels que perte de poids, défaut de toilettage, agressivité, …), une grille de score spécifique est mise en place. Des soins tels que : hydratation et mise en place de nourriture dans la litière si nécessaire seront effectués. Si l’animal présente une dermatite, par exemple, un protocole de soin sera effectué (nettoyage / désinfection / cicatrisation). Si l’état de l’animal ne s’améliore pas, l’animal concerné sera mis à mort. Lors de la procédure, des mesures non invasives de la fonction cardiaque peuvent être répétées sur un même animal (suivi longitudinal) en ayant recours à des techniques d’imagerie non invasives. Pour les procédures qui peuvent induire de la douleur chez l’animal une analgésie pré et per-opératoire est mise en place pour la prévenir et la réduire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les modèles rongeurs (rat et souris) sont largement utilisés et caractérisés par la communauté scientifique afin d’évaluer les effets de molécules sur les fonctions cardiovasculaires dans des modèles de maladies cardiovasculaires. Le génome des deux espèces étant connu et proche de celui de l‘Homme, il est possible de recréer chez la souris et le rat les mutations responsables des cardiomyopathies. Ainsi, il est possible d’induire chez ces espèces des atteintes similaires à celles observées chez l’Homme et d’en suivre l’évolution avec les mêmes outils qu’en médecine humaine (échographe). Les maladies cardiomyopathiques pouvant se développer dès le plus jeune âge, les expérimentations se feront dans certains cas sur des animaux nouveau-nés. Les femelles gestantes seront réceptionnées dans nos locaux jusqu’à leur 16ème et 17ème jour de gestation pour les souris et les rats, respectivement. La mise-bas aura lieu dans nos animaleries et les expérimentations se feront sur les nouveau-nés à partir de 24h de vie. S’agissant d’un modèle de maladie chronique, les animaux seront utilisés, dans certain cas, jusqu’à l’âge adulte afin d’effectuer un suivi longitudinal de l’évolution de la pathologie (jusqu’à 24 semaines d’âge).