Evaluation des paramètres de pharmacocinétique et validation de l’activité thérapeutique de nouvelles molécules candidates pour lutter contre les maladies neurogénétiques

Des études in vitro récentes ont permis de découvrir une molécule permettant de retarder l’évolution d’une maladie neurodégénérative liée à un défaut génétique bien identifié. Ce projet vise donc à trouver d’autres molécules, dérivées de la molécule initiale, dont les propriétés chimiques auraient des effets optimaux sur le traitement de cette maladie par rapport à la molécule initiale. Nous vérifierons d’abord si ces nouvelles molécules présentent un meilleur potentiel thérapeutique que la molécule initiale. Si c’est le cas, parmi tous les candidats, nous sélectionnerons les 3 meilleurs afin de réaliser une étude d’efficacité sur le long terme. Enfin, nous procéderons à des tests sur les 3 molécules sélectionnées pour déterminer la dose maximale sans danger pour l’organisme.

Ce projet vise à trouver des molécules qui soient aussi efficaces, voire plus, avec de meilleures propriétés chimiques. Une molécule qui se dissout bien et est bien absorbée peut être prise par voie orale, ce qui permet de réduire la dose nécessaire pour obtenir l’effet thérapeutique. Cela diminue également le risque d’effets secondaires indésirables, qui sont souvent la raison pour laquelle les patients arrêtent leur traitement.

Quatre voies d’administration différentes seront testées : injection sous-cutanée, injection intra-veineuse, injection intra-péritonéale et gavage oral. Quelle que soit la voie, l’administration du médicament sera réalisée par un geste d’une durée inférieure à 30 secondes pour limiter le possible stress engendré par l’administration du traitement. Dans la 1ère expérience, du sang sera prélevé à la queue à 3 reprises au cours des 2h suivant le traitement. Ce geste sera limité à 30 secondes. Dans la 2e expérience, du sang sera prélevé à la queue juste avant le traitement, puis 1h, 3h et 6h après. Ce geste sera limité à 30 secondes. Dans la 3e expérience, du sang sera prélevé à la queue tous les mois (un seul prélèvement/animal/mois) durant toute la durée du traitement. Ce geste sera limité à 30 secondes. Dans la 4e expérience, les animaux seront quotidiennement traités par gavage oral pendant 14 jours. Au 14e jour, du sang sera prélevé à la queue de chaque animal. Ces deux gestes auront une durée inférieure à 30 secondes chacun.

Le modèle animal de cette maladie présente des symptômes moteurs et mentaux qui s’aggravent progressivement avec l’âge. Un stress lié à l’administration du traitement est possible. Le prélèvement sanguin peut aboutir à une légère baisse du volume sanguin. Des effets secondaires dus à une toxicité des doses testées peuvent être observés.

La mise à mort de l’ensemble des animaux se justifie par le besoin de prélever les cerveaux. Ces derniers serviront à réaliser des analyses biologiques qui nous permettront de comprendre le mécanisme d’action du traitement et de démontrer que les symptômes de la maladie sont atténués voire résorbés par le traitement.

Les études précédemment réalisées avec cette molécule ont été faites chez la souris. Dans un souci de cohérence et afin de pouvoir compléter nos données, la présente étude sera également réalisée chez la souris. Puisque l’étude vise à montrer qu’un traitement améliore les symptômes voire retarde leur apparition, notre étude sera réalisée sur des souris adultes présentant les symptômes de la maladie. Enfin, l’utilisation du rat adulte, en parallèle de la souris, pour l’étude de toxicité se justifie par le fait qu’elle prépare aux futures études de toxicité exigées par la réglementation et qui doivent être réalisées chez le rat.