Le récepteur 5-HT4 comme biomarqueur de vulnérabilité, de résilience et de réponse aux antidépresseurs dans un modèle de stress social chez la souris.

Les troubles mentaux liés au stress représentent des conditions souvent chroniques, particulièrement prévalentes et incapacitantes. La dépression, en particulier, est l’une des principales causes de morbidité dans le monde, produisant les coûts socio-économiques associés à la santé parmi les plus importants. Si les interventions pharmacologiques peuvent être bénéfiques, une part significative des patients (30 à 40%) sont résistants à ces traitements. Du fait de la grande hétérogénéité nosographique de la dépression et des profils de réponse aux traitements très variables, il est urgent de développer des biomarqueurs permettant la compréhension des mécanismes de résistance aux traitements. Dans ce cadre, les récepteurs de la sérotonine 5-HT4 présentent un grand intérêt pour affiner le diagnostic, le développement de thérapies innovantes ainsi que leur suivi. Ce projet vise donc à évaluer précisément la pertinence du récepteur 5-HT4 en tant que biomarqueur et cible thérapeutique dans les troubles dépressifs. Ainsi, après avoir développé un radiotraceur fluoré qui permettra de quantifier in vivo l’expression du récepteur 5-HT4, notre objectif sera de tester le potentiel du radiotraceur du récepteur 5-HT4 en tant que biomarqueur de vulnérabilité, d’état et/ou de réponse au traitement dans le modèle de dépression, le stress de défaite sociale (SDS) chez la souris, grâce à l’imagerie longitudinale in vivo par tomographie par émission de positons (TEP) et à une cartographie à haute résolution post-mortem de l’expression cérébrale du récepteur 5-HT4 avec un microscope scanner de lames. En combinant chez la souris des marquages immunofluorescents et l’hybridation in situ, nous décrirons le profil d’expression à l’échelle cellulaire et anatomique du récepteur 5-HT4, pour l’instant peu connue, ainsi que les changements qualitatifs et quantitatifs associés au modèle. Ces objectifs vont donc définir précisément si les profils d’expression du récepteur 5-HT4 peuvent représenter dans le modèle (a) un marqueur prédictif de vulnérabilité, (b) un marqueur d’état dépressif et/ou (c) un marqueur de réponse au traitement, apportant ainsi des connaissances primordiales pour le raffinement d’outils thérapeutiques ciblés et l’utilisation du traceur en clinique.

La modulation du système sérotoninergique demeure la première cible thérapeutique dans la dépression. Cette efficacité est cependant relative et imparfaite. Une hypothèse majeure pour expliquer cette variabilité d’efficacité thérapeutique est la grande complexité des différents récepteurs cellulaires de la sérotonine, avec 14 sous-types de récepteurs, des localisations cérébrales différentes, et des effets antagonistes en fonction du sous-type de récepteur. Un certain nombre d’études a récemment mis en avant que le récepteur 5HT4 pourrait avoir un rôle déterminant dans l’action antidépressante. Cependant, ces études n’ont pas été réalisées sur des modèles comportementaux pertinents, aucun marqueur moléculaire du récepteur 5HT4 cliniquement viable n’est disponible chez l’homme, et la cartographie cellulaire de ce récepteur est très mal caractérisée. Les bénéfices de ce projet seront donc multiples, il permettra 1) de valider le développement d’un radio ligand spécifique du récepteur 5HT4 chez l’animal, étape nécessaire avant son déploiement chez l’homme, 2) de préciser le potentiel du récepteur 5HT4 comme marqueur de la vulnérabilité au stress, 3) préciser les effets du stress sur l’expression de ce récepteur, 4) étudier comment l’expression de ce récepteur est affectée par mais également prédictive de la réponse thérapeutique à un antidépresseur. A long terme ce projet aboutira donc sur des connaissances fondamentales avec une translation possible directe vers la clinique.

Mise en contact de souris expérimentales mâles et femelles avec des souris dominantes pendant 5 à 10 minutes par jour pendant 10 jours (Defaite sociale) 8 tests comportementaux seront réalisés à 2 reprises par animal (avant et après traitement), et chacun dure entre 5 ou 30 minutes suivant le test. Un traitement antidépresseur sera administré par voie orale 1 fois par jour pendant 5 semaines. Les souris seront anesthésiées par voie respiratoire pour les imageries TEP qui durent environ 60 minutes. A la fin de la procédure, les souris pourront ensuite être perfusées sous anesthésie générale ce qui entrainera leur mort.

Modèle de stress sociale : Le risque principal de ce modèle est un stress et dominance physique sur la souris lors de l’interaction avec une souris dominante (En cas de blessure, la souris est prise en charge par les expérimentateurs) Nous attendons également des répercussions psychiques et observables sur le comportement de la souris et permettant de modéliser la dépression : Augmentation des comportements de type évitement social et anxiété, persistance tout au long du protocole et quelques semaines après la fin. Perte de motivation ou plaisir, altération du poids et troubles du sommeil.

Tous les animaux seront euthanasiés à l’issue des procédures et leur cerveau sera prélevé pour des études ultérieures

Le choix de la souris est un modèle pertinent pour notre problématique. L’étude du cerveau de la souris s’avère être un modèle très puissant pour l’étude des fonctions cognitives, troubles mentaux du cerveau humain. En effet, il y a une grande homologie génétique dans le développement du cerveau, se traduisant également par une analogie des aires cérébrales et des mécanismes neurobiologiques. Dans cette étude nous utiliserons de souris adultes.