Etude de toxicité systémique et de tolérance locale après implantation sous-cutanée ou intramusculaire d’un produit de santé avec réimplantation(s) et explantation(s)

Le projet s’inscrit dans les démarches réglementaires avant utilisation d’un produit de santé chez l’Homme. En effet, tout fabricant doit s’assurer que l’utilisation de son produit ne compromette ni l’état clinique et la sécurité des patients, ni la sécurité et la santé des utilisateurs. Cela signifit que les risques éventuels liés à l’utilisation de ce produit constituent des risques acceptables au regard du bienfait apporté au patient et sont compatibles avec un niveau élevé de protection de la santé et de la sécurité des patients comme des utilisateurs. L’efficacité de certains produits de santé nécessite de multiples implantations de la part leur indication clinique (exemples : système de délivrance comme les implants contraceptifs, …). Il est donc important d’évaluer ces produits de santé en mimant leur utilisation clinique et donc en prenant en compte les réimplantation (effet cumulatif). Si nécessaire aux objectifs de l’étude, l’évaluation de la cicatrisation après le retrait du produit de santé doit être évalué. Il est donc nécessaire pour cela de procéder à une explantation. Compte-tenu de la complexité des mécanismes de régulation d’un organisme vivant, le recours au modèle animal est nécessaire pour répondre aux objectifs du projet. Dans ce projet, il s’agit plus précisément d’évaluer la toxicité systémique (i.e. la toxicité non limitée aux effets défavorables au niveau du contact entre le corps et le dispositif) et éventuellement locale d’un produit fini ou de ses différents constituants, après réimplantation/explantation sous-cutanée ou intramusculaire chez le rat et le lapin sur une période allant de 14 jours à 24 mois. Le modèle lapin peut être privilégié du fait de la taille du dispositif à implanter car l’espace sous-cutané est plus important. De plus, dans le cas d’une implantation intramusculaire, cette espèce permet d’implanter une quantité de produit plus importante en taille et en nombre.

S’assurer avant sa mise sur le marché que l’utilisation du produit de santé ne compromet ni l’état clinique et la sécurité des patients, ni la sécurité et la santé des utilisateurs. Evaluer les risques éventuels liés à l’utilisation de ce produit et s’assurer le cas échéant qu’ils constituent des risques acceptables au regard des bienfaits/bénéfices apportés aux patients et sont compatibles avec un niveau élevé de protection de la santé et de la sécurité des patients comme des utilisateurs. Les résultats seront disponibles à l’issue des études et leur incorporation dans les dossiers de soumissions aux autorités de santé compétentes avant leur mise (ou leur maintien) sur le marché pourront en découler à court terme.

Le nombre de réimplantation sous-cutanée ou intramusculaire et leur fréquence dépendent de l’utilisation clinique du produit à implanter, de sa taille de la durée d’étude, de la nature et de la durée de l’ensemble des procédures cumulées, et de l’avis vétérinaire en fonction de l’état général des animaux. Les animaux pour lesquels le but et d’évaluer la réversibilité de la réponse tissulaire locale (tolérance locale) après retrait du produit peuvent être soumis à une intervention chirurgicale d’explantation. Cette intervention aura dans les mêmes conditions que celles précédemment citées. Dans la mesure du possible, afin de limiter l’impact sur les animaux, les procédures seront mutualisées (réimplantation et explantation lors de la même anesthésie). Une première chirurgie aura lieu: Sous cutanée (30 minutes chez le rat, 1h chez le lapin) ou intramusculaire (45 minutes chez le rat, 1h chez le lapin). Il est possible d’ajouter à cela des tatouages des sites pendant la procédure (sous anesthésie, 10 minutes additionnelles). Selon la durée de l’étude, une ou plusieurs autres interventions chirugicales pourront avoir lieu pour (1) Explantation (retirer les dispositifs précédemment implantés) et/ou (2) Réimplantation (implanter de nouveau des dispositifs). La durée de ces interventions est similaire aux durées précédemment mentionnées. Un nombre maximum d’interventions est établi pour chaque durée d’étude (durée d’étude défini dans les textes réglementaires), afin de garantir qu’aucune chirurgie ne soit menée à moins de 2 semaines de la précédente pour les implantations sous-cutanées. Pour les interventions intramusculaires chez le rat, un maximum d’une explantation et d’une réimplantation pourra être menée quelle que soit la durée d’étude (minimum 2 semaines entre deux interventions). Pendant l’étude, selon une fréquence et un volume n’affectant pas l’animal, des prélèvements sanguins (environ 5 minutes) pourront être réalisés. La durée des interventions en fin d’étude est d’environ 10 minutes chez le rat et d’environ 40 minutes chez le lapin.

Les nuisances attendues suivant nos procédures expérimentales sont les suivantes : Stress liés aux chirurgies, perte de poids, baisse d’activité, baisse d’appétit, comportements atypiques pour l’espèce, vocalises, hébergement individuel pour les espèces sociales si nécessaire pour les besoins de l’étude, complication cutanée au niveau des sites d’implantations.

Pour les besoins de l’étude, une analyse des paramètres sanguins ainsi qu’une évaluation des tissus au microscope (analyse histopathologique) est nécessaire. Ceci permet d’évaluer les effets potentiels de toxicité systémique et/ou la tolérance locale au niveau de la zone d’implantation du produit de santé à tester. Ces analyses expliquent l’impossibilité en fin d’étude de maintenir en vie les animaux utilisés.

L’espèce animale choisie est définie dans le(s) texte(s) de référence. Le modèle lapin peut être privilégié par rapport au modèle rat du fait de la taille du dispositif à implanter car l’espace sous-cutané est plus important. De plus, dans le cas d’une implantation intramusculaire, cette espèce permet d’implanter une quantité de produit plus importante en taille et en nombre. Le stade de développement est décrit dans le(s) texte(s) de référence qui recommande généralement l’utilisation d’animaux adultes. En l’absence d’exigence particulière, des animaux au stade jeune adulte sont utilisés (rats de 6 à 8 semaines, lapins de minimum 2,5 kg). Lorsque la procédure le nécessite ou dans le cas des propriétés intrinsèques du produit à tester (ex : quantité et/ou taille du matériel à tester importante), des animaux d’un poids plus important (donc plus « âgés ») peuvent être utilisés.