Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-08-09 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-788348)
1 260 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Les expérimentateurs greffent des cellules cancéreuses de côlon sous la peau, administrent chaque jour un composé par gavage puis des anticorps par injection dans l’abdomen, et suivent la croissance de la tumeur. Le porteur reconnaît que les tumeurs peuvent se développer vite et générer inconfort, perte de mobilité, malnutrition ou déshydratation. Il indique réaliser des essais in vitro quand c’est possible mais conclut qu’étudier l’interaction entre les molécules et le système immunitaire dans son ensemble impose le recours à la souris.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le carcinome colorectal est le deuxième type de cancer avec le plus haut taux de mortalité dans les pays développés. La résection chirurgicale est actuellement le traitement de choix. Cependant, environ 30 % des patients avec un envahissement ganglionnaire développent une récidive locale ou des métastases à distance dans les 5 ans suivant la chirurgie et meurent de la maladie. Les travaux des dernières années ont formellement établi le lien entre croissance tumorale et qualité de la réponse immunitaire. L’immunothérapie, par inhibiteurs de point de contrôle immunitaires (ICI), a révolutionné la prise en charge des patients atteints de certains cancers très avancés ou métastatiques. Au lieu de cibler directement les cellules cancéreuses comme c’est le cas de la chimiothérapie, des thérapies ciblées ou de la radiothérapie, les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires ciblent le système immunitaire du malade, dont ils lèvent les freins pour que certaines cellules du système immunitaire puissent détruire les cellules cancéreuses. Malheureusement ces traitements ont des limites. Ainsi, face à la résistance des traitements actuels proposés, l’intérêt des inhibiteurs de l’enzyme NADPH Oxydase 1 (NOX1) pour ces types de cancers est une voie de traitement envisagé. En effet, l’expression de cette enzyme dans les cellules cancéreuses favorise la croissance tumorale et l’apparition des métastases dans plusieurs cancers, dont le cancer du colon. Il a été montré que l’inhibition de l’enzyme NADPH Oxydase 1 module la composition des cellules immunitaires associées aux tumeurs dans le cancer colorectal en favorisant le recrutement de cellules immunitaires/inflammatoires et ainsi la diminution de la croissance tumorale. L’inhibition de l’enzyme NADPH Oxydase 1 est donc une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle pour traiter le cancer du colon en particulier en association avec les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires tel que l’anti-PD1.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats attendus dans ce modèle pourraient fournir une alternative de traitement chez les patients souffrant de cancers qui ne répondent aujourd’hui pas bien aux immunothérapies et dont les récidives sont importantes.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Après une semaine d’acclimatation, l’injection des cellules cancéreuses de colon se fait en sous la peau (en bas du dos) sous anesthésie gazeuse (1 minute maximum). Le premier jour de traitement, les animaux sont pesés avant l’administration quotidienne de véhicule (contrôles) ou de composé par voie orale avec une sonde de gavage adaptée (10 secondes, 10 mL/kg maximum). Les animaux seront pesés deux fois par semaine pour que le volume administré soit représentatif de l’évolution de leur poids corporel. Le traitement par voie orale permettra de fortement contrôler la dose administrée aux souris en fonction de leur poids individuel. 4 jours après le début du traitement, les souris reçoivent une injection d’anticorps contrôles ou d’anticorps thérapeutique (10 secondes) en intra-péritonéal, puis deux fois tous les deux jours (3 doses au total) ou deux fois par semaine durant toute l’étude en fonction du composé testé. La croissance et la taille tumorale seront surveillées tout au long de l’expérience (mesures deux fois par semaine, 10 secondes) comparées entre les souris traitées et les témoins non traités, révélant un potentiel effet global du composé sur la prolifération des cellules cancéreuses.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les deux actes principaux effectués au cours de l’étude sur les animaux sont : – Le traitement par voie orale – Les injections : sous la peau de cellules cancéreuses et les intra-péritonéales pour les traitements avec anticorps et/ou le contrôle Des nuisances peuvent être induites par l’administration des produits pharmaceutiques et les effets potentiellement toxiques de ces composés. Les tumeurs sont généralement bien tolérées mais elles peuvent aussi se développer très vite et générer un inconfort ainsi qu’une perte de mobilité. Cette perturbation de la locomotion peut induire une malnutrition ou une déshydratation.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le prélèvement de la tumeur, des organes et la quantité de sang nécessaire aux analyses justifient la mise à mort des animaux.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les progrès de la technologie permettent en permanence le remplacement des animaux par d’autres modèles dans la science expérimentale. Ces évolutions sont évidemment souhaitables et, chaque fois que possible, nous réalisons des essais in vitro appropriés pour identifier les composés actifs présentant le plus grand potentiel d’application thérapeutique. Cependant, nous étudions les effets des molécules qui interagissent avec le stroma tumoral et l’effet que cela a sur différents axes du système immunitaire murin, en vue du traitement des maladies humaines. Ces interactions se produisent entre différents tissus et organes et sont également susceptibles d’être influencées par la présence de tumeurs en croissance et, en tant que telles, elles ne peuvent pas encore être reproduites in vitro nécessitant d’effectuer des recherches in vivo.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un composé de l’entreprise a déjà été testé dans ce modèle de cancer chez la souris. Nous ciblerons dans ce projet plus spécifiquement la NADPH Oxydase 1 (NOX1) avec des molécules adéquates issues de nouveaux projets, aux propriétés optimisées. Nous avons utilisé les données de croissance tumorale décrites dans la littérature avec ce modèle pour déterminer le nombre d’animaux nécessaires pour obtenir des différences significatives dans la croissance tumorale entre les groupes témoins et traités. Lorsque les tumeurs seront récoltées, l’échantillon sera optimisé pour répondre aux questions posées. Les tests statistiques qui seront utilisés nous permettront de démontrer l’efficacité de nos molécules par rapport à un contrôle ou encore un potentiel effet-dose.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les composés testés seront administrés par voie orale. Cette technique est rapide et nécessite une contention courte. Un volume maximal de 10mL/kg leur sera administré. Après réception des animaux, ils seront placés dans des cages où des carrés de ouate seront mis à leur disposition pour la construction de leur nid. Un dôme rouge au minimum sera aussi présent afin que les animaux puissent se cacher. Leur comportement de rongeur sera encouragé par la présence d’un bâton de bois dur par animal. La nourriture et l’eau seront en libre accès tout au long de l’étude. Les pièces d’hébergement disposeront d’un cycle lumière obscurité (12h – 12h), d’une température (20 – 24°C) et d’une hygrométrie (45 – 65%) contrôlés en permanence. Les animaux seront monitorés à chaque traitement (tous les jours) pour la surveillance de signes cliniques éventuels et vérifier l’absence de souffrance. En fonction de leur évaluation, les mesures à prendre sont définies avec notre vétérinaire désigné. Le vétérinaire pourra être contacté en cas de besoin afin d’adapter au mieux les soins, par exemple si les observations ne correspondent pas à des signes attendus et que la procédure de soins n’est alors pas arrétée. La mort n’est pas une limite acceptable et tout signe clinique ou ensemble de signes grave et non soignable, tout signe de souffrance non supprimable, ou correspondant aux points limites définis, menera à l’euthanasie de l’animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’espèce animale la plus couramment utilisée comme modèle en oncologie est la souris. Sa petite taille, sa grande fécondité en font un animal de choix pour les laboratoires. De plus, le développement de nombreuses souches a permis d’obtenir des lots d’animaux génétiquement très similaires, facilitant ainsi les études comparatives. Les modèles murins ont notamment permis de déterminer les grands principes de la chimiothérapie Nous utiliserons donc des souris de 8 à 10 semaines. Ces animaux ne nécessitent pas d’ajuster des doses ou de prendre des dispositions particulières liées au jeune âge ou au contraire à l’âge avancé.