Impact de la combinaison d’une exposition prénatale aux polluants atmosphériques et au stress sur le développement et le fonctionnement cérébral

La pollution atmosphérique est un problème majeur de santé publique dans les zones urbaines. Outre les conséquences directes de l’inhalation de polluants sur le système cardiorespiratoire et les décès prématurés, l’exposition prénatale à la pollution urbaine serait associée à une augmentation du risque de développer des troubles psychiatriques, comme l’autisme ou la schizophrénie. Les dommages cérébraux liés à la pollution ont principalement été étudiés chez l’homme au travers d’études épidémiologiques. Ces dernières sont souvent limitées par des facteurs de confusion, qui résultent de l’histoire personnelle de l’individu et de l’évaluation rétrospective de l’exposition aux polluants. En outre, elles ne permettent généralement pas d’évaluer comment ces polluants affectent le système nerveux central. Les modèles animaux apportent des solutions à ces limites. Ils permettent une maîtrise des conditions d’exposition et la reproductibilité des expériences. Notre projet propose ainsi d’évaluer l’impact de l’exposition prénatale à des polluants atmosphérique sur le développement cérébral et le comportement. Par ailleurs, la vulnérabilité aux troubles psychiatriques correspond à une sensibilité qui varie d’un individu à l’autre. Celle-ci est conférée par des facteurs génétiques ou environnementaux, rendant les individus plus sensibles à des facteurs externes comme le stress. Afin de tester si la vulnérabilité induite par une exposition prénatale à des polluants atmosphériques augmente la sensibilité au stress, des souris gestantes seront exposées au cours de leur dernière semaine de gestation à une atmosphère type de la ville de Pékin, dans laquelle les taux de polluants moyens enregistrés dépassent les seuils limites recommandés par l’Organisation Mondiale de la Santé. Chez la descendance des souris exposées, nous évaluerons l’impact d’une telle exposition sur le comportement des animaux et en particulier sur leurs interactions sociales, connues pour être altérées dans l’autisme et la schizophrénie. Afin de tester la sensibilité au stress, la moitié des animaux sera exposée avant les tests à un stress aigu et l’autre non. Sur ces deux groupes d’animaux, nous testerons les capacités cognitives et sociales. Nous étudierons également la structure et le fonctionnement cérébral. Notre projet se déroulera sur deux établissements utilisateurs. Les souris seront exposées à la pollution dans le premier et le comportement des descendants sera étudié dans le second.

Des résultats préliminaires obtenus dans le cadre d’un précédent projet ont montré une diminution des interactions sociales chez des femelles adolescentes dont les mères avaient été exposées à la pollution atmosphérique de la ville de Pékin, mais aucune différence n’avait été observée pour les mâles. Des différences d’expression de plusieurs gènes chez ces mêmes souris femelles ont également été montrées alors qu’aucune différence significative n’a été observée chez les mâles. Cette étude nous permettra de voir si les différences d’interactions sociales observées chez les femelles exposées in utéro à la pollution atmosphérique sont associées à des modifications cérébrales qui pourraient servir de biomarqueurs d’une telle exposition chez l’homme. Elle nous permettra également d’évaluer les conséquences de la combinaison de deux facteurs d’exposition environnementaux sur les comportements cognitifs sociaux et non sociaux non seulement chez les femelles, mais également chez les mâles chez qui aucune différence n’a pu être observée jusqu’alors. Cette double exposition, proche des conditions écologiques rencontrées par l’homme au cours de sa vie, nous permettra d’établir des stratégies de communication auprès des décideurs publiques ou de prévention dans les familles de personnes avec des troubles psychiatriques en leur conseillant d’éviter de vivre dans des zones fortement exposées à la pollution.

La moitié des femelles gestantes sera exposée à une pollution atmosphérique type, équivalente à celle rencontrée dans la ville de Pékin dans le premier établissement utilisateur. Dans le second établissement, la moitié des animaux étudiés sera soumis à trois stress de contention d’une durée de 45 minutes qui précédent les tests d’interactions sociales et le premier test de mémoire. Tous les animaux étudiés seront soumis à des tests de comportement mesurant les interaction sociales (1 fois 10 min), la cognition (test de mémoire, 1 fois 10min puis le lendemain 2 fois 10 min) et l’anhédonie (3 jours consécutifs). Cinq animaux par groupe seront anesthésiés pour être étudiés par imagerie cérébrale. A 12 mois, les animaux qui n’auront pas été étudiés par imagerie cérébrale seront soumis à un test de reconnaissance sociale (3 fois 10 min) et un test de locomotion et d’anxiété (1 fois 10min).

Une puce RFID sera injectée à tous les descendants des souris gestantes. La moitié de ces descendants sera exposée trois fois à un stress de contention pendant 45 minutes avant l’évaluation de leurs interactions sociales et de leur cognition. Avant les tests d’interactions sociales, les animaux seront isolés pendant 30 min. Les animaux seront isolés pendant les tests de cognition pour des sessions inférieures à 10 min. Les animaux étudiés pour l’imagerie cérébrale seront anesthésiés. Les animaux soumis à des stress de contention sont considérés impliqués dans une procédure de sévérité modérée. Les autres animaux subissent une procéure de sévérité légère.

Tous les animaux d’étude, c’est-à-dire les descendants des mères exposées (N=120), seront mis à mort à la fin de la procédure pour étudier leur cerveau. Les mères (N=30) seront mises à mort après le sevrage pour étudier l’impact de l’exposition directe à la pollution sur leur cerveau. Les souris visiteuses pour les tests des interactions sociales (N=60) seront réutilisées dans d’autres projets.

Les objectifs de ce projet étant de déterminer l’impact de l’exposition prénatale à une atmosphère polluée sur le développement cérébral et le comportement, incluant des profils cognitifs individuels et des comportements intégratifs, le niveau d’analyse requis n’est envisageable que chez des animaux possédant un niveau d’intégration cognitif suffisant qui ne peuvent être remplacés par des modélisations informatiques ou des espèces autres que les mammifères. Nous étudierons le comportement des animaux à partir de l’adolescence (à partir de 30 jours post-natal) et jusqu’à l’âge adulte (>P90), car c’est une période clé du développement cérébral pour des manifestations phénotypique caractéristiques des troubles du spectre autistique ou de la schizophrénie (troubles cognitifs, de la communication et des interactions sociales). Nous étudierons également les animaux au cours du vieillissement, car l’exposition précoce à la pollution atmosphériqu a été associée chez l’homme à l’apparition anticipée de marqueurs de vieillissement.