Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 22/10/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-802986)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le cancer du foie est le troisième cancer le plus mortel au monde. Sa prise en charge tardive et l’efficacité limitée de l’oncothérapie actuelle rendent inévitable l’acquisition d’une résistance aux médicaments et la formation de métastases, responsables du taux élevé de morbidité et de mortalité du cancer du foie. Il est donc urgent d’identifier des cibles et des combinaisons médicamenteuses puissantes et efficaces. Un modèle de souris unique génère spontanément un cancer du foie similaire au cancer humain en termes d’hétérogénéité des tumeurs, de résistance aux médicaments actuellement utilisés et d’interaction entre cellules cancéreuses et cellules immunitaires. Le modèle est également croisé avec d’autres souris, ce qui permet 1) d’avoir un modèle murin ayant les mêmes caractéristiques que les patients atteints de tumeurs du foie avec un type de mutation génétique spécifique ; 2) d’avoir un modèle où la fréquence et/ou le début de la formation des tumeurs est augmentée et/ou accélérée. Ainsi, ces modèles de souris de cancer du foie sont adaptés pour le criblage de nouvelles thérapies combinatoires dans un contexte de résistance aux médicaments actuellement utilisés. Le but de ce projet est d’évaluer de nouveaux candidats médicaments qui permettraient une meilleure réponse au traitement des tumeurs.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La détection et le traitement précoce du cancer du foie, ainsi qu’un suivi rigoureux, contribuent à augmenter l’efficacité des traitements. L’évaluation de nouveaux candidats-médicaments permet d’augmenter les taux de réponses et de cibler un maximum de la population atteinte du cancer du foie et ainsi de réduire le nombre de décès par an provoqués par ce cancer.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux auront des imageries à rayons X (durée 4 minutes, sous anesthésie) une fois par semaine au maximum et des imageries fonctionnelles permettant de suivre le métabolisme ou la vascularisation(5 fois sur 21 jours, durée maximum de 30 minutes par imagerie, sous anesthésie). Une partie des animaux aura des administrations de candidats médicaments soit par injections soit par voie orale (maximum 2 fois pas jours pendant 21 jours, durée en moyenne 1 à 2 minutes, sur animal vigile en contention) et certain auront des prélèvements sanguins au niveau de la queue (2 fois maximum, sous anesthésie, 2min). Une partie des animaux aura une injection dans la veine de la queue une seule fois au début. Ce geste durera en moyenne 5 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Au cours du projet, les animaux sont passibles d’expérimenter ce qui suit : (1) Douleur et inconfort : l’apparition spontanée de tumeurs du foie peut engendrer une diminution de l’appétit chez l’animal, conduisant à une perte de poids et à une augmentation du stress. Les traitements réalisés sur les animaux vigiles peuvent entraîner des petites plaies cutanées au niveau des points d’injections. De mêmes, les prélèvements sanguins réalisés au niveau de la veine de la queue peuvent engendrer des petites plaies cutanées. (2) Les anesthésies gazeuses répétées peuvent entrainer des difficultés respiratoires lors de l’anesthésie, ainsi que des difficultés d’endormissement et de réveille au cours du temps. (3) l’administration des traitements par gavage peut entrainer du stress dû à la contention quotidienne et une irritation de l’œsophage. MODIFICATION : Concernant la technique d’injection hydrodynamique dans la veine de la queue, les nuisances supplémentaires attendues sont des petites plaies cutanées au niveau de la queue et l’apparition de tumeur du foie peut engendrer une diminution de l’appétit chez l’animal conduisant une perte de poids et une augmentation du stress.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux qui iront au bout des procédures seront mis à mort afin de récupérer les tissus d’intérêts et de pouvoir compléter l’études avec des expérimentations biologiques, biochimiques et moléculaires. Les animaux qui n’auront pas généré de tumeurs qui seront sortis du projet en bonne santé pourront être réutilisés dans un autre projet.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Des stratégies sont mises en place pour limiter l’utilisation des animaux : (1) Les études préliminaires sont réalisées sur des cellules et des mini-tumeurs en culture pour identifier les mécanismes clés et les cibles. (2) Seuls les traitements prometteurs sont ensuite testés sur des organismes vivants pour confirmer leur efficacité dans un contexte physiologique. Ce projet final nécessite un organisme entier : des souris génétiquement modifiées, qui est le modèle le plus adapté pour étudier les effets des traitements sur les tumeurs du foie.
2. Réduction
Dans cette étude, nous utiliserons des appareils d’imagerie adaptés à la taille des rongeurs, comme des scanners ou des caméras spécialisées, similaires à ceux utilisés chez les patients. Ces outils permettent de suivre l’évolution des animaux, notamment la croissance des tumeurs, sur plusieurs semaines et de recueillir différentes mesures. Cela réduit le nombre d’animaux nécessaires tout en obtenant des résultats fiables. Pour limiter davantage le nombre d’animaux, nous avons calculé qu’un maximum de 10 par groupe suffira pour garantir des données exploitables. Enfin, chaque animal sera étudié au maximum en réalisant des analyses supplémentaires sur leurs tissus (foie, tumeurs) après l’étude.
3. Raffinement
Les injections intraveineuses et les séances d’imagerie se feront sous anesthésie générale gazeuse pour minimiser le stress des animaux et permettre un réveil rapide. Les souris anesthésiées seront toujours placées sur un tapis ou lit chauffant avec contrôle de la température pour éviter l’hypothermie. Avant les traitements, une semaine d’habituation à la contention sera réalisée pour réduire leur stress. Les traitements nécessitant un gavage seront effectués avec une sonde vétérinaire adaptée, à embout arrondi, pour protéger l’œsophage et l’estomac. La technique « d’administration de médicament guidée par micropipette » sera utilisée si possible : les souris apprendront à boire du lait concentré, puis le médicament y sera mélangé, évitant ainsi le stress de la contention. Les souris, qui développent spontanément des tumeurs hépatiques et parfois des métastases pulmonaires, seront suivies par scanner et imagerie spécialisée. Une fois les tumeurs détectées, leur évolution sera surveillée chaque semaine. Les animaux seront observés quotidiennement par du personnel qualifié. En cas de signe de souffrance (difficulté à respirer, isolement, perte de poids), des compléments alimentaires ou des soins adaptés seront apportés. Si la situation ne s’améliore pas ou si la perte de poids dépasse 20 %, l’animal sera retiré du protocole et euthanasié rapidement pour éviter toute souffrance inutile. Les souris seront hébergées en groupes (5 maximum par cage), avec accès libre à la nourriture et à l’eau, dans des conditions enrichies (dômes, tubes, bâtons à ronger, matériaux pour faire un nid) et un cycle jour/nuit de 12 heures. Cela permet de limiter les comportements répétitifs et de favoriser leur bien-être.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les modèles de souris générés et étudiés : 1) récapitulent l’hétérogénéité du cancer du foie chez les patients ; 2) permettent de tester de nouvelles thérapies. Ils représentent par conséquent un modèle d’une grande valeur d’un point de vue expérimental pour mieux comprendre le cancer du foie et ainsi évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cette maladie humaine. Pour étudier la formation et l’évolution de tumeurs dans le foie et des tumeurs secondaires dans le poumon, les souris seront utilisées au stade adulte. Pour les tumeurs spontannées, les premières tumeurs apparaissent entre 30 ou 40 semaines en fonction du génotype de souris utilisé. Elles sont donc utilisées à partir de ces stades. Concernant le modèle par injection, les souris seront utilisées au stade adulte (2 mois) afin d’évaluer l’initiation et l’évolution tumorale dans des individus adultes, comme la majorité des cancers du foie.